El Estudio Asturias es un estudio de cohortes prospectivo realizado para evaluar la prevalencia de DM2 y otros factores de riesgo cardiovascular, cuyo marco es la población de Asturias (España). La primera fase se llevó a cabo en 1998-1999, con el objetivo de determinar la prevalencia de DM2 (tanto diagnosticada como no diagnosticada). Asturias tiene una población aproximada de un millón de personas, en su mayoría de raza blanca. Más de la mitad de la población vive en áreas urbanas. Se aplicó un procedimiento de muestreo por conglomerados bietápico. Primero se seleccionaron 15 de las 75 zonas básicas de Asturias para su análisis. En segundo lugar, se seleccionaron muestras aleatorias estratificadas por edad y sexo de personas adulas de 30 a 75 años de cada área15. Los/las participantes fueron seleccionados al azar de la población general. La muestra resultante incluyó 1875 personas, de las cuales fueron excluidas 87 debido a criterios preespecificados (p. ej., diabetes tipo 1, embarazo, enfermedad grave, hospitalización, tratamiento con fármacos hiperglucemiantes) y 162 por falta de datos de contacto. La muestra final consistió en 1626 personas, pero solo participaron 1034 (tasa de respuesta del 63,6%).

El Comité de Ética del Sistema de Salud del Principado de Asturias aprobó el estudio y todos los participantes dieron su consentimiento informado escrito.

Se realizó una encuesta de salud a los sujetos de la muestra para recopilar información relevante, que incluyó datos demográficos, tabaquismo, actividad física, estado socioeconómico y antecedentes familiares de DM2. Los factores de riesgo cardiovascular se evaluaron utilizando métodos estandarizados basados en las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS)16.

Se midieron la altura y el peso, y se calculó el IMC (peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros). La presión arterial se determinó con un esfigmomanómetro digital (OMROM MX3, OMROM Healthcare, Tokio, Japón).

Se realizó una prueba de sobrecarga oral de glucosa a todas las personas sin diabetes previamente conocida. También se hicieron mediciones de las concentraciones de colesterol total, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (ecuación de Friedewald) y hemoglobina glucosilada (HbA1c) (cromatografía líquida de alta potencia). Las medidas japonesas iniciales de HbA1c se estandarizaron según los valores de la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) (Japanese Diabetes Society HbA1c = 0,927 [IFCC HbA1c] + 1,73).

Se dividió a los pacientes en dos grupos en función de si padecían o no DM2. La diabetes se definió según el diagnóstico médico informado o por el uso de medicamentos antidiabéticos. Se utilizaron los criterios de la American Diabetes Association (ADA) publicados en 2018 para definir la presencia de diabetes (≥126mg/dl [≥7,0 mmol/l] en ayunas, ≥200mg/dl [≥11,1 mmol] 12 horas después de la carga de glucosa, o HbA1c ≥6,5%). El porcentaje de grasa corporal se calculó aplicando la ecuación predictiva de la Clínica Universitaria de Navarra (CUN-BAE: body adiposity estimator)17.

En diciembre de 2016 se actualizó el estado vital de la cohorte inicial (estudiada en 1998-1999). Las muertes se registraron según los datos de la tarjeta sanitaria del Principado de Asturias. La causa de la muerte fue determinada por nuestro registro de mortalidad. Todas las muertes se codificaron de acuerdo con la clasificación ICD-10 (OMS). Los códigos I00-I99 (enfermedades cardiovasculares) y R96 (muerte súbita, causa desconocida) se consideran como mortalidad de causa cardiovascular porque, en general, la muerte súbita se debe a una enfermedad cardiovascular18.

Todos los cálculos se realizaron con SPSS 21.0. Los valores de p informados se basan en una prueba de dos colas con un límite de significación estadística <0,05.

• 1)

  Análisis de mortalidad:

La evaluación del riesgo de muerte según la presencia o ausencia de DM2 se realizó clasificando a las personas incluidas en el registro de mortalidad en dos grupos, de acuerdo con los resultados analíticos durante el primer estudio (utilizando los criterios ADA 2018). Se calcularon los años-persona de seguimiento para cada grupo, así como el número de eventos (muertes), calculando las tasas de mortalidad por cada 1000 habitantes-año (con sus intervalos de confianza del 95% [IC95%]).

A continuación, utilizando como variable dependiente la presencia de DM2, se construyó un modelo de regresión de Cox para analizar las curvas de impacto acumuladas y las hazard ratios (HR) correspondientes de muerte (por todas las causas y específicas de mortalidad cardiovascular) mediante el sistema de pasos sucesivos, para comprobar las variables asociadas y evitar posibles factores de confusión. Inicialmente, en el modelo se incluyeron las variables independientes edad y sexo; en un segundo modelo se incluyeron otras variables independientes que habían mostrado una asociación estadísticamente significativa (p <0,05). Se introdujeron como variables cuantitativas la edad, la tasa de filtrado glomerular estimada, el IMC y el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad, y como variables dicotómicas se consideraron el sexo, los antecedentes de enfermedad cardiovascular, el antecedente de hipertensión arterial conocida y el tabaquismo. Se establecieron grupos separados según el sexo, y se calcularon las HR para mortalidad por todas las causas y para mortalidad específica tanto en hombres como en mujeres.

• 2)

  Diferencias en el control de los factores de riesgo cardiovascular según el sexo:

Tras determinar cuáles eran las variables que se asociaban con un incremento de la mortalidad de manera independiente por análisis de regresión univariante, se comparó la diferencia entre ellas según el sexo con la prueba de comparación de medias t de Student.

Para comprobar la existencia de asociaciones se utilizaron pruebas de comparación de proporciones (ji al cuadrado) y de medias (t de Student y ANOVA).

La cohorte del Estudio Asturias constó de 1034 individuos, de los cuales el 58,7% tenían normoglucemia, el 28,1% prediabetes, el 4,6% diabetes conocida y el 9,6% diabetes de reciente diagnóstico. Al inicio del estudio, 48 personas refirieron padecer diabetes (28 hombres y 20 mujeres), y durante el estudio se diagnosticó a 83 personas más (47 varones y 36 mujeres). En total, 131 personas (12,66%) padecían diabetes (75 varones y 56 mujeres).

Los individuos con diabetes tenían significativamente mayor edad, eran varones en su mayoría, no fumadores, referían no hacer ejercicio y presentaban antecedentes de enfermedad cardiovascular, triglicéridos más elevados, mayor porcentaje de grasa corporal y una tasa de filtrado glomerular menor, en comparación con los individuos de los otros grupos (tabla 1). Entre las diferencias analíticas apreciadas según el sexo destacan la edad más elevada, el mayor porcentaje de grasa corporal y la mayor presencia de enfermedad cardiovascular en las mujeres con diabetes en comparación con aquellas sin diabetes.

Por otra parte, al valorar los datos medios de control de los factores de riesgo cardiovascular divididos por sexos entre personas con DM2 y sin ella, existen diferencias significativas en cuanto al control de la presión arterial y el perfil lipídico. Se observan cifras más altas en las mujeres, tanto de presión arterial sistólica como de IMC y de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad respecto a los hombres; sin embargo, la cifra media de colesterol total es menor en las mujeres (tabla 2). Inicialmente se realizó este análisis únicamente ajustado por edad, pero de igual forma, al añadir otros factores al análisis (enfermedad cardiovascular previa, tabaquismo, antecedente de hipertensión arterial, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad, filtrado glomerular estimado e IMC), estas diferencias se modifican mínimamente.

Durante los 18 años de seguimiento fallecieron 204 (19,8%) personas (93 mujeres y 111 varones). Las causas de muerte fueron de origen cardiovascular en 74 (39 mujeres y 35 varones; 36,3%) y otras en 130 (54 mujeres y 76 varones; 63,7%). Para todo el grupo de estudio, la tasa bruta de mortalidad por todas las causas fue del 10,96 (IC95%: 9,55-12,57) por 1000 personas-año.

Se calcularon las tasas de mortalidad por subgrupos y se objetivó que la menor tasa se obtenía, como era de esperar, en el grupo de mujeres sin diabetes (7,37, IC95%: 5,7-9,4; frente a 10,3, IC95%: 8,1-13,0 en los hombres). Por ello, se consideró el grupo de mujeres sin diabetes como el de referencia.

Tanto en el grupo de personas con DM2 como en la muestra total, las mujeres tuvieron una tasa de mortalidad menor (tabla 3) que los varones, si bien es cierto que, cuando acontece la DM2, esta diferencia se atenúa y la tasa bruta de mortalidad es de 25,8 (IC95%: 16,8-37,8) en las mujeres y de 26,7 (IC95%: 18,7-36,9) en los hombres.

La HR para la mortalidad por todas las causas en las personas con DM2 en comparación con las normoglucémicas fue de 1,65 (IC95%: 1,21-2,26) en el modelo multivariante y de 1,83 (IC95%: 1,35-2,48) en el modelo ajustado por edad y sexo (tabla 4).

La HR para mortalidad por todas las causas en las personas con diabetes en comparación con las del grupo con normoglucemia fue similar en ambos sexos (1,63 frente a 1,64). Sin embargo, esta similitud desaparece al desglosar la mortalidad total por sus causas posibles. En lo que respecta a la mortalidad cardiovascular, la HR en las mujeres con DM2 fue de 3,06 (IC95%: 1,44-6,47), frente a 1,49 (IC95%: 0,64-3,46) en los hombres con la misma condición.

Las diferencias relativas al sexo en cuanto al riesgo de mortalidad cardiovascular en las personas con diabetes ya han sido demostradas previamente en otros estudios11,19–21, pero la mayoría no han determinado cómo este exceso de riesgo relativo (el que se aplica entre las personas con diabetes frente a las que no la tienen) se transforma en riesgo absoluto (la incidencia del daño en la población total).

En nuestro estudio se verifica que las mujeres con DM2 tienen un riesgo de mortalidad cardiovascular más de tres veces mayor que las mujeres sin DM2, mientras que en los hombres este riesgo tiene un incremento de 1,5 veces. Al revisar los datos de control de los factores de riesgo cardiovascular en personas con DM2 en comparación con aquellas sin DM2, la diferencia es mayor en las mujeres que en los hombres. Este empeoramiento en el perfil de los factores de riesgo cardiovascular en las mujeres podría explicar las diferencias en la mortalidad cardiovascular, como ha ocurrido en otros estudios diseñados al respecto22.

En concordancia con nuestros resultados, un metaanálisis publicado en la revista The Lancet Diabetes & Endocrinology23 demuestra que, tras ajustar por factores cardiovasculares mayores, la presencia de diabetes condiciona casi una duplicación del riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular oclusiva (sobre todo cardiopatía isquémica e ictus isquémico) en los hombres (riesgo relativo: 2,10; IC95%: 1,97-2,24) y se triplica en las mujeres (riesgo relativo: 3,00; IC95%: 2,71-3,33; p <0,001). Estos datos sugieren que el incremento de la mortalidad en las mujeres con diabetes está específicamente asociado a la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, es importante señalar que las tasas absolutas de mortalidad cardiovascular son mayores en los hombres con diabetes que en las mujeres con diabetes, pero las mujeres sin diabetes tienen mucho mejor pronóstico, aunque la diabetes es una característica que confiere un riesgo relativo mayor en las mujeres que en los hombres.

Las mujeres sin diabetes generalmente presentan un mejor control de los factores de riesgo cardiovascular que los hombres, pero este patrón puede invertirse con el deterioro de la tolerancia a la glucosa4,24. Las mujeres, pero no los hombres, que progresan desde normoglucemia a prediabetes tienen una mayor disfunción endotelial, una presión arterial más elevada y más alteraciones en las vías de la fibrinólisis y la trombosis en comparación con aquellas con normoglucemia25. Así, el exceso de riesgo cardiovascular relacionado con la diabetes en las mujeres puede no deberse necesariamente a ninguna diferencia de sexo en cuanto a las complicaciones de la diabetes en sí misma, sino ser el resultado de un gran deterioro del control de los factores de riesgo cardiovascular en la transición hacia la diabetes. De hecho, un estudio ha demostrado que los hombres, de media, padecen prediabetes durante 8 años, mientras que las mujeres la presentan durante 10 años antes de progresar a diabetes franca26. En consecuencia, las mujeres con diabetes pueden partir ya de un peor perfil cardiovascular que sus homólogos varones antes de comenzar el tratamiento dirigido.

Destaca el dato relacionado con el porcentaje de grasa corporal, significativamente mayor en las mujeres que en los hombres, tanto con diabetes como sin ella. Las mujeres, en general, tienen mayor capacidad de almacenamiento de grasa subcutánea que los hombres y, ligado a ello, menor depósito de grasa visceral (más dañina). Dado que la capacidad de almacenamiento de grasa subcutánea es menor en los hombres, el exceso de tejido adiposo se coloca más rápidamente en los tejidos viscerales y ectópicos, como el hígado y el músculo esquelético, y por tanto favorece la resistencia a la insulina e interfiere con las vías de señalización de la insulina27. Las mujeres necesitan acumular mayor cantidad de adiposidad total y llegar a un IMC mayor que los hombres para completar su almacén de grasa subcutánea y comenzar a depositarla en el tejido visceral y ectópico27,28. Esta diferencia de sexo en cuanto a la localización de la grasa corporal (subcutánea en las mujeres y visceral/ectópica en los hombres) y sus cambios metabólicos asociados pueden ser cruciales para explicar la diferencia de la prevalencia de la diabetes según el sexo (menor en las mujeres adultas) y, una vez que la diabetes comienza, la diferente tasa de complicaciones.

En un estudio observacional realizado en mujeres y hombres con y sin diabetes, las ventajas del sexo femenino en cuanto al perfil cardiovascular y la resistencia a la insulina respecto a los hombres disminuían cuando aparecía la diabetes, y las interacciones de sexo y diabetes para la presión diastólica, el plasminógeno tisular, el número de leucocitos y el factor VIII de la coagulación se atenuaban tras ajustar por HOMA-IR y el perímetro de la cintura29. Por esto, los autores concluyeron que la influencia adversa de la diabetes en los factores de riesgo cardiovascular se debía, en cierta medida, al mayor grado de adiposidad y de resistencia a la insulina asociado con la diabetes en las mujeres respecto a los hombres. Asimismo, las diferencias según el sexo en los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes pueden ser explicadas, al menos en parte, por un peor perfil cardiovascular30: las mujeres que desarrollan diabetes son más propensas a tener obesidad e insulinorresistencia, que deterioran la tolerancia oral a la glucosa. Además, existen diferencias en cuanto al diagnóstico y el tratamiento de su diabetes, como diagnóstico tardío, menor soporte diagnóstico y terapéutico, y menor adherencia terapéutica en mujeres, que serían razones predominantes de las complicaciones diabéticas31.

Los estudios han demostrado que, en las mujeres, cuanto más baja es la posición socioeconómica, mayor es la probabilidad de presentar DM2, peor es el control de la enfermedad y mayor es la frecuencia de complicaciones32–34. Una explicación a estas desigualdades, al menos parcial, sería que la prevalencia de algunos factores de riesgo, como la obesidad y el sedentarismo, es más elevada en las mujeres de baja posición socioeconómica. Por otra parte, a estos factores de riesgo habría que añadir los psicosociales y las condiciones de vida (construcción subjetiva de la enfermedad, inserción laboral, estrés o manejo de los vínculos, entre otros), que han sido escasamente estudiados, en especial desde un enfoque de género.

De esta manera, el hecho de que las mujeres tengan una mayor implicación, en comparación con los hombres, en la planificación de las tareas del hogar, doble carga de trabajo, subordinación en la toma de decisiones, mayor precariedad laboral y menor apoyo social para sus cuidados35, puede condicionar negativamente su alimentación y limitar sus posibilidades de realizar cualquier actividad física, lo que favorece la obesidad y el riesgo de DM2.

Parece claro que la diabetes es un factor de riesgo importante en las mujeres debido a que atenúa la protección cardiovascular que se asocia al sexo femenino en la población general. Tanto las modificaciones del estilo de vida como la intensificación del tratamiento médico son cruciales para corregir estos factores de riesgo cardiovascular y así prevenir complicaciones en las mujeres con diabetes, y para reducir las recurrencias en las mujeres con enfermedad vascular.

Es necesario realizar más estudios para entender los mecanismos involucrados y poder diseñar estrategias de prevención más eficaces.

Entre las ventajas del estudio destacan:

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  Ser de base poblacional, con diseño prospectivo y de cohortes.

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  La muestra es representativa de la población general de toda una provincia, incluyendo áreas tanto rurales como urbanas.

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  El estatus vital fue confirmado en el 100% de la cohorte gracias a la ayuda del responsable del Registro de Mortalidad del Principado de Asturias.

La principal limitación del estudio es el relativamente bajo número de participantes, lo que condiciona un bajo número de fallecimientos. No obstante, debido al largo tiempo de seguimiento hemos podido extraer conclusiones con un poder estadístico significativo, lo cual muestra una correlación con la clínica bastante interesante. Una cohorte de mayor tamaño, o bien un tiempo de seguimiento más largo, podrían proporcionar mayor precisión a los resultados.

Otra de las limitaciones del estudio es que no tenemos datos de seguimiento evolutivo, por lo que, con la variabilidad que presentan algunos parámetros a lo largo de la vida, las conclusiones extraídas en cuanto a mortalidad tienen que ser interpretadas de forma cautelosa.