Las enfermedades respiratorias son el principal problema de salud de la población infantil, y según el Informe Anual del Sistema Nacional de Salud del año 2013 la alergia, seguida por el asma, son las enfermedades crónicas con mayor prevalencia en la población de 0-14 años de edad1.

Diversos estudios evidencian la existencia de una asociación entre la contaminación atmosférica y el desarrollo y la exacerbación de enfermedades respiratorias en la infancia2,3. MacIntyre et al.4 describieron una asociación positiva para la neumonía y en menor grado para la otitis media dentro de los primeros 2 años de vida. Sin embargo, algunos estudios han reportado que la exposición a la contaminación atmosférica mantenida en el tiempo se asocia al desarrollo de asma y que, además, incrementa el riesgo de padecer enfermedades alérgicas como rinitis y eccema5,6. Por otro lado, algunos síntomas respiratorios, como tos crónica o sibilancias, podrían encontrase en la población infantil como consecuencia de la contaminación atmosférica7,8. Los/las niños/as son más susceptibles a la contaminación que las personas adultas, ya que sus sistemas respiratorio e inmunitario aún se encuentran en desarrollo y crecimiento. Además, pasan más tiempo fuera de casa y respiran mayor cantidad de aire por kilo de peso, por lo que se encuentran expuestos a dosis más altas de contaminantes3.

El dióxido de nitrógeno (NO2) es un gas contaminante que se encuentra en el aire ambiental9, derivado principalmente del tráfico, y es considerado como un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades respiratorias10. Poynter11 describió que genera daño agudo, inflamación e hiperreactividad bronquial, y un desequilibrio en la respuesta inmunitaria Th1/Th2 con predominio de esta última, característico del asma. Además, la exposición prenatal al NO2 también se asocia con infecciones respiratorias y desarrollo de asma durante la niñez7,11,12.

Estudios previos del proyecto INMA han observado una relación entre la exposición a la contaminación atmosférica y los síntomas respiratorios hasta el año de edad7,12. El objetivo del presente trabajo es analizar la relación entre la exposición al NO2 en las etapas prenatal y posnatal y los problemas respiratorios en niños y niñas de la cohorte INMA-Valencia a los 2 años de edad.

La población de estudio consistió en niños y niñas de 2 años de edad de la cohorte de Valencia del estudio INMA–Infancia y Medio Ambiente13. El proyecto INMA (www.proyectoinma.org) es una red de investigación que incluye diversas zonas geográficas de España, entre ellas un Área de Salud de la provincia de Valencia. El objetivo general del proyecto es estudiar el papel de la exposición a contaminantes ambientales a través del aire, del agua y de la dieta en el desarrollo y la salud infantiles desde la etapa prenatal13.

Las madres fueron reclutadas durante el periodo prenatal entre noviembre de 2003 y junio de 2005, en la primera visita médica en el hospital de referencia. Las participantes fueron incluidas una vez que cumplieron todos los criterios de inclusión y firmaron el consentimiento informado. Después del nacimiento se presentó y firmó un nuevo consentimiento informado para el seguimiento de la población infantil14. El protocolo de estudio fue aprobado previamente por el comité de ética del hospital.

La muestra inicial fue de 787 recién nacidos, y tras el primer año fue de 708. A los 2 años de edad, los padres de 682 de esos niños respondieron la encuesta, pero debido a respuestas incompletas la muestra estuvo constituida finalmente por 624.

Los indicadores de exposición estudiados fueron los niveles de NO2 estimados para cada casa durante el embarazo (por trimestres y todo el periodo prenatal) y en el periodo de 0 a 2 años (primer año de vida [0-1 años], segundo año de vida [1-2 años] y el acumulado de los primeros 2 años de vida [0-2 años]). Estos indicadores se obtuvieron a partir de las siguientes etapas metodológicas: la medición de los niveles de NO2 durante el embarazo, el desarrollo de métodos geoestadísticos para la predicción espacial de los niveles y el ajuste temporal a los periodos concretos. Las mediciones de NO2 se realizaron mediante captadores pasivos colocados en 93 puntos de muestreo distribuidos en el área de estudio en cuatro periodos diferentes (abril, junio y noviembre de 2004, y febrero de 2005) y durante 7 días15. Los métodos geoestadísticos consistieron en la construcción de un modelo de regresión por usos del suelo (LUR) considerando como variables predictoras provenientes de sistemas de información geográfica: distancia a vías de tráfico, usos del suelo y orografía (bondad del ajuste: R2=0,73)16. Posteriormente, las predicciones en cada domicilio, obtenidas mediante el modelo LUR, fueron ajustadas temporalmente para cada periodo de estudio usando los datos de las estaciones de la Red de Vigilancia y Control de la Contaminación Atmosférica de la Comunidad Valenciana que muestrean en continuo. Iñiguez et al.16 ya describieron con detalle esta metodología para el periodo del embarazo.

Los eventos respiratorios de interés fueron tos persistente (>3 semanas de duración), sibilancias (silbidos procedentes del pecho) e infecciones respiratorias de vías bajas (diagnóstico médico de bronquiolitis, bronquitis o neumonía). La información se obtuvo mediante cuestionarios facilitados a los padres en dos momentos: 1 año (presencial) y 2 años de edad (telefónico); las respuestas fueron categorizadas como presencia o ausencia de estos eventos (variables dicotómicas). Los cuestionarios fueron adaptados a partir de la encuesta del Estudio Multicéntrico de Cohortes de Asma en Niños (AMICS)17.

Las covariables consideradas en este estudio fueron todas aquellas que según la literatura científica podrían considerarse de confusión, y se obtuvieron a partir de encuestas realizadas a los padres: país de origen, edad y edad de la madre, nivel educativo y clase social18. Además, se registró la exposición al humo de tabaco en casa y global durante el embarazo, considerando esta última como exposición en casa, ocio/restauración u otras. Asimismo, se consignó el tabaquismo de los padres, el uso de gas para cocinar, la presencia o no de mascotas, acudir a guardería, historial de alergias de los padres y, finalmente, la zona de residencia (urbana, metropolitana, semiurbana, rural).

Inicialmente se realizó un análisis descriptivo de los niveles de NO2 y de los síntomas respiratorios, seguido de un análisis bivariado. El análisis de la asociación entre la exposición al NO2 en los diferentes periodos estudiados y los eventos respiratorios a los 2 años de edad se realizó mediante regresión logística. En primer lugar se realizaron modelos bivariados para determinar qué características de los padres y de estilos de vida se asociaban con los diferentes eventos respiratorios (p <0,2), y posteriormente fueron introducidas en los modelos. En el análisis múltiple, las covariables se mantuvieron en el modelo final si estaban relacionadas con el resultado (basándose en el test de máxima verosimilitud [LR-test] con un valor de p <0,10), o si las estimaciones de los efectos de la exposición al NO2 cambiaron en más de un 10% cuando fueron excluidos del modelo. La asociación se estimó mediante la obtención de odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC95%). La interacción se evaluó para las variables sexo, clase social, tabaquismo de los padres y antecedentes familiares de alergias, y fue considerada significativa en aquellas con p <0,05, en las que se procedió a realizar un análisis estratificado. El análisis estadístico se realizó con IBM SPSS statistics 19.

Las características de la población de estudio pueden verse en la tabla 1. El 51% de la población era de sexo masculino, casi el 90% de las madres habían nacido en España, el 40,5% de ellas tenían 30-34 años de edad, y el 46% vivía en la zona metropolitana.

La incidencia acumulada para la tos persistente a los 1-2 años fue del 16,3%, para episodios de sibilancias fue del 34,9% y para infecciones respiratorias de vías bajas fue del 27,6% (tabla 2).

Los valores medios de NO2 en el exterior durante el periodo prenatal fueron de 37,7μg/m3 (desviación estándar [DE]: 11,6), para el periodo de 0-1 años fueron de 37,01μg/m3 (DE:11,91), para el periodo de 1-2 años fueron de 28,7μg/m3 (DE: 9,4) y para el periodo de 0-2 años fueron de 32,7μg/m3 (DE: 10,4) (tabla 3).

El análisis multivariado demostró que, para la tos persistente, las variables asociadas fueron la edad del/de la niño/a, el uso de gas para cocinar, acudir a guardería, antecedentes familiares de alergias y la interacción de NO2 y antecedentes familiares de alergias. Para las sibilancias, las variables asociadas fueron sexo y acudir a la guardería, mientras que las infecciones respiratorias de vías bajas se asociaron solo con sexo, excepto a los 1-2 años, cuando acudir a la guardería fue una variable de confusión.

Tras ajustar por las variables respectivas, no se observó una asociación significativa entre la exposición al NO2 ambiental y la presencia de tos persistente, sibilancias e infecciones respiratorias de vías bajas a los 2 años para incrementos de 10μg/m3 de NO2 (tabla 4).

Se encontró una interacción significativa del NO2 y los antecedentes familiares de alergias para la tos persistente, pero no para las sibilancias ni para las infecciones respiratorias de vías bajas. Los resultados mostraron una asociación positiva significativa entre el NO2 y la tos persistente en todos los periodos, excepto el tercer trimestre del embarazo en los/las niños/as con antecedentes familiares de alergias a los 2 años, mientras que en aquellos/as sin antecedentes familiares de alergias no hubo asociación (tabla 5).

Para el conjunto de los/las niños/as del presente estudio no se observó una asociación entre la exposición ambiental al NO2 en el periodo prenatal y posnatal y los síntomas respiratorios a los 2 años de edad. Sin embargo, se encontró una asociación entre la exposición al NO2, tanto prenatal como posnatal, y tos persistente en el segundo año de vida en los/las niños/as con antecedentes familiares de alergias.

En la literatura existen otros estudios que han evaluado la asociación entre exposición a contaminación ambiental y síntomas respiratorios en la infancia. En un estudio anterior, realizado en una submuestra de la cohorte INMA de Valencia (n=352), se evaluó la asociación entre exposición a contaminación atmosférica y salud respiratoria hasta el primer año de edad7. La exposición durante el primer año de vida se evaluó a partir de mediciones realizadas en el interior y el exterior de los domicilios de los/las niños/as participantes. A diferencia de los resultados obtenidos en este estudio, se observó una asociación entre la exposición al NO2 exterior en el primer año y tos persistente (OR: 1,40; IC95%: 1,02-1,92). La relación con la exposición prenatal fue en el mismo sentido que en nuestro estudio, pero sin alcanzar significación estadística (OR: 1,50; IC95%: 0,91-2,33). Los resultados para la exposición prenatal fueron en la misma línea que los observados aquí, pero la potencia de nuestro estudio es mayor. En cuanto a las diferencias obtenidas para la exposición posnatal, pueden deberse tanto a las diferencias en la evaluación de la exposición (en el caso de Esplugues et al.7 las mediciones se realizaron en el mismo domicilio de los participantes) como en la población a estudio (n=352). En un estudio de Aguilera et al.12 se incluyeron cuatro de las cohortes participantes en el proyecto INMA y se halló un patrón de asociación (sin alcanzar la significación estadística) entre la exposición prenatal a NO2 y las infecciones respiratorias de vías bajas y la otitis media, pero no para las sibilancias, en niños/as de 12-18 meses de edad. En un estudio realizado en niños/as de 3-6 años en China no se observó asociación entre exposición a contaminación atmosférica y síntomas respiratorios, como sibilancias y tos nocturna. Sin embargo, sí se halló entre tos nocturna y exposición prenatal y posnatal a moho y humedad, variables que no fueron consideradas en este estudio. Además, se describió una asociación entre contaminación ambiental por NO2 prenatal y posnatal y diagnóstico de asma19.

La exposición a contaminación del aire durante el periodo prenatal se ha asociado con un deterioro del desarrollo de los pulmones y una menor función pulmonar20, que ya estaría presente 5 semanas después del nacimiento21. Esto se reflejaría en una menor salud respiratoria durante la infancia, pues conduciría a una mayor morbilidad respiratoria, como presencia de tos persistente, sibilancias, infecciones de vías bajas e inclusive mayor riesgo de desarrollo de asma en edades posteriores22. Durante el embarazo, el feto adapta su crecimiento en respuesta a los cambios del entorno, lo que afectaría su crecimiento y el de los distintos órganos, entre ellos el pulmón23. Así, diversos factores intrauterinos tendrían un papel en el desarrollo del pulmón independientemente de la estatura del individuo, el tabaquismo y la posición socioeconómica24.

La asociación obtenida entre la exposición ambiental al NO2 y la presencia de tos persistente en aquellos/as niños/as que presentaron antecedentes familiares de alergias es concordante con los resultados obtenidos en otros estudios. Esposito et al.25 informaron de una asociación significativa entre contaminación ambiental por NO2 y síntomas respiratorios, como tos, en el grupo de niños/as con antecedentes de sibilancias recurrentes o diagnóstico de asma25. Sucharew et al.26 concluyeron que la tos nocturna se relacionaba significativamente con la contaminación ambiental por tráfico (PM2,5), pues aquellos/as niños/as que pertenecían al tercil más alto de contaminación tuvieron un 45% más riesgo de presentar este síntoma26. La tos nocturna es considerada como un marcador de alergias en la infancia, ya que está asociada a antecedentes familiares de alergias con mayor fuerza cuando ambos progenitores la presentan27. Este grupo tiene unos valores elevados de IgE totales y sensibilización a aeroalérgenos y alérgenos alimentarios y comunes28. Además, la exposición a una moderada contaminación del aire en niños/as con antecedentes familiares de alergias se asociaría a una mayor sensibilización a pólenes29, por lo que serían más susceptibles y tendrían una mayor reactividad de las vías aéreas debido a la contaminación del aire y una mayor respuesta bronquial inducida por los pólenes30. Por otro lado, el efecto inflamatorio del NO2 sobre la vía aérea produciría un incremento y una prolongación de la inflamación preexistente, prolongando la hiperreactividad bronquial9, incrementado la producción de moco y favoreciendo la presencia de tos31.

Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. La información de las variables de respuesta se obtuvo mediante un cuestionario a los 24 meses en lugar de utilizar registros clínicos, lo cual puede provocar un sesgo de información. Además, la información sobre los eventos de salud y algunas covariables se recogieron en diferentes periodos de tiempo, como por ejemplo las variables sociodemográficas, que se obtuvieron al año de edad. Sin embargo, no parece un periodo largo de tiempo y estas variables cambian de manera poco frecuente. Los indicadores de exposición al NO2 se estimaron mediante un ajuste temporal para los 2 años a partir de las mediciones realizadas en el periodo prenatal, por lo que este indicador podría no reflejar los valores exactos de NO2 a los cuales los/las niños/as estuvieron expuestos/as. Además, este gas fue utilizado como indicador de la contaminación ambiental derivada del tráfico9, ya que no se dispuso de otros contaminantes, como partículas, ozono o ruido, que podrían explicar la ausencia de asociación con alguno de los problemas de salud estudiados.

No obstante, nuestro estudio presenta ciertas fortalezas. Su diseño longitudinal ha permitido realizar el seguimiento de los individuos, evaluar la exposición, conocer el estilo de vida y otras características de la población desde el inicio de la gestación, y observar la aparición de los síntomas a lo largo del tiempo para, de esta forma, poder establecer una relación entre la exposición a contaminación y los síntomas respiratorios. Además, ha permitido obtener una estimación del grado de exposición individual al que los individuos se encuentran expuestos en el exterior de la vivienda.

El proyecto INMA colabora con otros estudios internacionales con el fin de ampliar la población de estudio, así como su heterogeneidad. Asimismo, se ha comenzado a analizar la relación con la salud respiratoria a edades más avanzadas de los/las niños/as. Dichos estudios incluyen la función pulmonar como prueba complementaria. Por otro lado, con el fin de completar la información proporcionada por este estudio y otros similares, sería necesario realizar estudios adicionales en los que se considere la exposición en el ambiente interior, además de la exterior. Por último, consideramos que sería conveniente especificar el momento del día en que está presente la tos, pues la tos nocturna es un síntoma que se encuentra frecuentemente en las personas con asma32,33.

En conclusión, la tos persistente a los 2 años de edad se asociaría con una exposición al NO2 prenatal y posnatal en niños y niñas con antecedentes familiares de alergias.

Cristina Linares Gil.

El autor principal (garante responsable del manuscrito) afirma que este manuscrito es un reporte honesto, preciso y transparente del estudio que se remite a Gaceta Sanitaria, que no se han omitido aspectos importantes del estudio, y que las discrepancias del estudio según lo previsto (y, si son relevantes, registradas) se han explicado.

A. Gutiérrez realizó la búsqueda bibliográfica, el análisis de datos y la escritura del manuscrito. F. Ballester coordinó la concepción y el diseño del trabajo, supervisó el análisis estadístico y participó en la redacción, la supervisión y la corrección del manuscrito. A. Ferrero contribuyó en la creación de la base de datos y en la obtención de los datos, así como en la supervisión y la corrección del manuscrito. M. Estarlich, A. Esplugues y C. Iñiguez participaron en el diseño del estudio, la obtención de los datos y la supervisión y la corrección del manuscrito.

La cohorte INMA de Valencia ha recibido financiación de la Unión Europea (FP7-ENV-2011 cod 282957 y HEALTH.2010.2.4.5-1) y de España: Instituto de Salud Carlos III (Red INMA G03/176, CB06/02/0041, FIS-FEDER 03/1615, 04/1509, 04/1112, 04/1931, 05/1079, 05/1052, 06/1213, 07/0314, 09/02647, 11/0178, 11/01007, 11/02591, 11/02038, 13/1944, 13/2032, 14/00891, y 14/01687), CIBERESP y Conselleria de Sanitat de la Generalitat Valenciana. Este estudio contó con financiación del proyecto FIS-FEDER PI13/2032.

Ninguno.