Los estudios clínicos aleatorizados, bien diseñados, proporcionan el máximo nivel de evidencia científica1. El método de aleatorización es una de las piedras angulares en este tipo de estudios2; en su implementación, el uso de un sistema informático que genere la secuencia y que realice la inscripción, la ocultación y la asignación es el procedimiento más aconsejado en la actualidad1,3,4. El coste de estos sistemas informáticos dificulta su utilización; por ello, y aunque sean los métodos de elección, en muchos casos no se utilizan, especialmente cuando el estudio no dispone de financiación5,6. El problema afecta a todos los países del mundo y especialmente a aquellos donde los recursos económicos para la investigación son más escasos6.

El sistema OxMaR, acrónimo de Oxford Minimization and Randomization, fue publicado como software gratuito y de código abierto en el año 20147. Funciona en línea, en entorno web, facilitando el procedimiento de asignación aleatoria en estudios clínicos. Una de sus características fundamentales es la simplicidad (fig. 1): solo requiere que el sitio web que lo aloja disponga del intérprete del lenguaje de programación Perl8, ofrecido por gran parte de los proveedores, y no precisa otros programas ni librerías.

Figura 1.

Esquema de los componentes del sistema OxMaR y de su funcionamiento. (Modificada de O’Callaghan7.)

(0.28MB).

Nuestro objetivo ha sido desarrollar, en colaboración con el autor de la versión original en inglés, una versión en español del sistema OxMaR, igualmente gratuita y modificada para funcionar en servidores web compartidos de bajo coste, permitiendo además la ocultación de la secuencia de aleatorización.

En el desarrollo se ha partido de la versión original del sistema OxMaR7. Para la modificación de los archivos se han utilizado programas informáticos de acceso libre: el editor Notepad++(disponible en https://notepad-plus-plus.org/) y el editor de páginas web Kompozer (disponible, parar descarga gratuita, en https://sourceforge.net/projects/kompozer). Estos programas pueden utilizarse para adaptar el sistema a las necesidades de cada usuario.

Se han conservado todas las funcionalidades del sistema original7 y específicamente los métodos de asignación aleatoria simple o mediante minimización. Se han realizado pequeñas modificaciones técnicas para facilitar la instalación del programa en servidores web compartidos, los habitualmente disponibles a bajo coste, cuando no se dispone de servidores dedicados. Los textos de las tres páginas web y de los correos electrónicos que el sistema utiliza (fig. 1) han sido traducidos al español con pequeñas modificaciones. En el Apéndice online pueden verse capturas de pantalla de las páginas web y ejemplos de los correos electrónicos.

Los archivos del sistema en español están disponibles para descarga gratuita en https://sourceforge.net/projects/oxmar-en-espanol/ y también en https://www.randomiza.com. La descarga incluye, en un archivo comprimido, los cinco archivos que constituyen el sistema (fig. 1) y dos archivos (leame1.pdf y leame2.pdf) con ayuda para la instalación y la configuración. El método de asignación aleatoria configurado en el sistema para descargar corresponde a un método de minimización asociado con un 20% de aleatorización simple; configuración que cada usuario puede adaptar a sus necesidades específicas. Para que los lectores puedan efectuar pruebas con diferentes configuraciones, están disponibles varios sistemas plenamente operativos en https://www.randomiza.com. Para acceder al entorno de pruebas y también al área de descargas en https://www.randomiza.com debe introducirse usuario=usergs y contraseña=12345, de forma similar a las que serían las condiciones de acceso a un sistema real.

El sistema OxMaR permite realizar, desde cualquier ordenador o tableta con acceso a internet, el procedimiento de asignación aleatoria de los sujetos participantes en un ensayo clínico. Puede ser instalado, con relativa facilidad, por usuarios con conocimientos básicos de informática y de aplicaciones en entorno web. Para adaptarlo a las necesidades de cada estudio es posible configurar el método de asignación, eligiendo entre aleatorización simple y minimización. Este segundo método, muy utilizado actualmente, tiene la gran ventaja de asegurar, incluso en grupos pequeños, el equilibrio entre grupos de aquellas variables que se incluyan en el algoritmo4–7. El sistema puede configurarse para asociar el método de minimización con un componente de aleatorización simple, procedimiento recomendado por CONSORT1. En esta configuración se aplica un procedimiento mixto: en primer lugar se analiza a qué grupo correspondería asignar el caso con el criterio de equilibrar los grupos, y luego se aplica, en el porcentaje configurado, una aleatorización simple para disminuir la previsibilidad de la asignación. No existe la opción de utilizar otros métodos (p. ej., bloques o estratificación). Las variables incluidas en la versión disponible para descarga son la edad, el sexo, la diabetes y el índice de masa corporal. Estas variables pueden ser modificadas o sustituidas por otras. También es posible configurar los niveles de corte de las variables numéricas, que el sistema aplicará para distribuir los casos (p. ej., índice de masa corporal superior o inferior a un valor, para equilibrar el número de obesos en cada grupo).

Se ha probado exhaustivamente el funcionamiento del sistema, introduciendo centenares de casos y simulando estudios configurados para realizar la asignación mediante aleatorización simple y con diferentes configuraciones de minimización, utilizando de una a cuatro variables, con aleatorización simple asociada del 20% y del 30%. En las configuraciones de minimización, las secuencias han sido en todos los casos impredecibles, manteniendo equilibrados los grupos tanto en la n como en relación a las variables minimizadas. Al realizar aleatorización simple, las secuencias han sido también impredecibles, aunque en este caso se ha observado que, en grupos pequeños, pueden generarse diferencias en el número de casos por grupo y en la distribución de las variables basales de los individuos (p. ej., sexo o edad), problema conocido de los métodos de aleatorización simple4. Los resultados de algunas de estas simulaciones pueden consultarse en el Apéndice online.

En la tabla 1 se muestran los precios de los alojamientos web contratados para efectuar las pruebas. Se consiguió una instalación correcta y un funcionamiento estable en todos los proveedores. En todos se instalaron, también sin problemas, un sistema de seguridad y encriptación SSL9, y un sistema de acceso mediante contraseña para mantener oculta la secuencia de aleatorización, en directorios no accesibles a los investigadores, cumpliendo así los requerimientos de CONSORT1. La metodología para instalar el sistema de contraseñas se especifica en los documentos de ayuda a la instalación.

Los sistemas tradicionales de aleatorización, utilizando tablas o generadores de números aleatorios, seguida de la asignación mediante sobres cerrados, son engorrosos, implican un largo proceso de preparación y además son considerados poco fiables3. En la búsqueda de alternativas, la mayoría de los programas informáticos gratuitos, utilizados directamente por los investigadores, no permiten la ocultación de la secuencia. Los sistemas que ofrecen empresas privadas, en todo el mundo, tienen precios que no pueden ser asumidos por los presupuestos de estudios sin financiación específica. Otros recursos, como los ofrecidos por unidades de soporte a la investigación, no son accesibles a todos los investigadores y suelen conllevar algún coste.

Entre las opciones disponibles, el sistema OxMaR, por su bajo coste de implementación, facilidad de uso, estabilidad y seguridad, es una buena opción, y permite la ocultación de la secuencia de aleatorización, tal como exige la directiva CONSORT1. El sistema funciona desde hace varios años aleatorizando los pacientes de un estudio en la Universidad de Oxford10. Esperamos que esta adaptación al español nos permita a nosotros mismos y a otros investigadores en España y Hispanoamérica tener pronto estudios en marcha.

Miguel Ángel Negrín Hernández.

S. Guillaumes ha coordinado el trabajo, traducido los archivos, configurado, instalado y probado el sistema en los diferentes proveedores, y ha redactado la primera versión de este manuscrito. C.A. O’Callaghan, autor de la versión original del sistema OxMaR en inglés, ha revisado y corregido el manuscrito en español, revisado los algoritmos de aleatorización y revisado el funcionamiento del sistema después de las modificaciones efectuadas. Ambos han realizado aportaciones críticas y aprobado el texto final.

Al Sr. Joaquín Ferrero, consultor informático experto en lenguaje Perl, por su papel fundamental en la mejora del programa y su adaptación para funcionar en servidores compartidos.

Ninguna.

Ninguno.