“Incidencia de leucemia entre trabajadores de la industria manufacturera de zapatos y botas: un estudio de casos y controles”18.

Los lectores deben poder identificar fácilmente, desde el título o el resumen, el diseño que se utilizó. Un término explícito utilizado habitualmente para el diseño del estudio, ayuda también a asegurar la correcta indexación del artículo en las bases de datos electrónicas19,20.

“Antecedentes: la supervivencia esperada en los pacientes infectados por el VIH es de fundamental interés para la Salud Pública.

Objetivo: estimar el tiempo de supervivencia y las tasas de mortalidad específicas para la edad de una población infectada por VIH en comparación con la mortalidad en la población general.

Diseño: estudio de cohortes de base poblacional.

Contexto: todas las personas infectadas con VIH que recibieron atención en Dinamarca de 1995 a 2005.

Pacientes: cada miembro del estudio de la cohorte nacional danesa de VIH se emparejó hasta con 99 personas de la población general según sexo, fecha de nacimiento y lugar de residencia.

Mediciones: los autores calcularon las tablas de vida de Kaplan-Meier con la edad como escala de tiempo para estimar la supervivencia desde los 25 años. Se observó a los pacientes infectados con VIH y a las personas correspondientes de la población general a partir de la fecha del diagnóstico del VIH hasta su muerte, migración o el 1 de mayo de 2005.

Resultados: se incluyeron en el estudio 3.990 pacientes infectados por el VIH y 379.872 personas de la población general, que produjeron 22.744 personas-año (mediana 5,8) y 2.689.287 personas-año (mediana 8,4) de observación. Se perdió el 3% de los participantes durante el seguimiento. A partir de los 25 años de edad, la mediana del tiempo de supervivencia para los pacientes infectados fue 19,9 años (IC95%: 18,5–21,3), y 51,1 años (IC95%: 50,9–51,5) para la población general. Para los pacientes infectados, la supervivencia aumentó a 32,5 años (IC95%: 29,4–34,7) durante el periodo 2000–2005. En el subgrupo que excluyó a personas con coinfección por el virus de la hepatitis C (16%), la mediana de la supervivencia fue 38,9 años (IC95%: 35,4–40,1) durante este mismo periodo. La tasa de mortalidad relativa para los pacientes con infección por VIH comparada con la de la población general disminuyó con el aumento de la edad, mientras que el exceso de la tasa de mortalidad se incrementó con la edad.

Limitaciones: se asumió que las tasas de mortalidad observadas serían aplicables más allá del tiempo máximo de observación de 10 años.

Conclusiones: la mediana estimada del tiempo de supervivencia es de más de 35 años para una persona joven diagnosticada de infección por VIH en la última etapa del tratamiento antirretroviral de gran actividad. Sin embargo, se necesita un esfuerzo continuo para reducir más las tasas de mortalidad de estas personas comparadas con la población general”21.

El resumen proporciona la información clave que permite al lector entender el estudio y decidir si lee o no el artículo. Los componentes típicos incluyen la pregunta de investigación, una breve descripción de los métodos y los resultados, y una conclusión22. Los resúmenes deben sintetizar detalles clave del estudio y presentar solamente la información que se proporciona en el artículo. Aconsejamos la presentación de los resultados principales en cifras, incluyendo el número de participantes, las estimaciones de asociaciones y las medidas apropiadas de la variabilidad y de la incertidumbre (por ejemplo odds ratio con intervalo de confianza). Creemos insuficiente indicar solamente si una exposición se asocia o no de manera significativa con el resultado.

Una serie de encabezados referentes a los antecedentes, el diseño, el desarrollo y el análisis del estudio pueden ayudar a los lectores a obtener rápidamente la información esencial23. Muchas revistas requieren estos resúmenes estructurados, que tienden a ser de mayor calidad y más informativos que los no estructurados24,25.

“La preocupación por el aumento de la prevalencia de la obesidad en niños y adolescentes se ha centrado en las bien documentadas asociaciones entre la obesidad infantil y el aumento del riesgo cardiovascular y la mortalidad en la edad adulta. La obesidad infantil tiene considerables consecuencias sociales y psicológicas, tanto en la niñez como en la adolescencia; no obstante, poco se sabe sobre sus consecuencias sociales, socioeconómicas y psicológicas en la edad adulta. Una revisión sistemática reciente no encontró estudios longitudinales sobre las consecuencias de la obesidad infantil, a excepción de los efectos físicos sobre la salud, y solamente dos estudios longitudinales sobre los efectos socioeconómicos de la obesidad en la adolescencia. Gortmaker et al. encontraron que mujeres norteamericanas que habían sido obesas al final de la adolescencia, en 1981, tenían menos probabilidades de estar casadas y menores ingresos siete años después que las mujeres que no habían tenido sobrepeso, mientras que los hombres que tenían sobrepeso era menos probable que estuvieran casados. En Gran Bretaña, Sargent et al. encontraron que las mujeres, pero no los hombres, que habían sido obesas a los 16 años en 1974, ganaban un 7,4% menos que sus pares no obesas a la edad de 23 años. (…) Utilizamos datos longitudinales de la cohorte de nacimientos británicos de 1970 para examinar las consecuencias socioeconómicas, educativas, sociales y psicológicas, en la edad adulta, de la obesidad infantil”26.

Los antecedentes científicos del estudio proporcionan un contexto importante a los lectores. Establecen la etapa en que se ubica el estudio y describen su propósito. Ofrecen una descripción de lo que se sabe acerca del tema y qué vacíos del conocimiento actual se tratan en el estudio. La información de los antecedentes debe centrarse en estudios recientes y en todas las revisiones sistemáticas de estudios pertinentes.

Nuestros objetivos principales fueron: 1) determinar la prevalencia de la violencia doméstica entre mujeres que solicitaron consulta médica en cuatro centros comunitarios de atención primaria que atienden a pacientes de diversos estratos socioeconómicos, y 2) identificar diferencias demográficas y clínicas entre las pacientes que sufrieron abusos recientemente y las que no”27.

Los objetivos son los propósitos detallados del estudio. Los objetivos bien elaborados especifican la población, las exposiciones y los efectos, así como los parámetros que serán estimados. Pueden formularse como hipótesis específicas o como preguntas que el estudio pretende abordar. En algunas situaciones los objetivos pueden ser menos específicos, por ejemplo en las etapas tempranas de una investigación. Independientemente de ello, el informe debe reflejar claramente las intenciones de los investigadores. Por ejemplo, si durante el análisis de datos se distinguieron subgrupos importantes o se realizaron análisis no previstos con referencia al propósito original del estudio, es necesario incluir la descripción correspondiente (véase también los puntos 4, 17 y 20).

“Usamos un diseño de casos alternantes o cruzados (case-crossover), que es una variante del diseño de casos y controles útil cuando una exposición breve (uso del teléfono mientras se conduce) causa un incremento pasajero en el riesgo de un desenlace de poca frecuencia (un accidente). Comparamos el uso del teléfono móvil por los conductores en el momento estimado de un accidente con los mismos conductores durante otro momento conveniente. Como los conductores son sus propios controles, este diseño tiene en cuenta algunas características del conductor que podrían afectar la probabilidad de chocar, pero que no cambian en un periodo corto. Como es importante que los riesgos sean similares durante los periodos de control y los trayectos en que ocurre el accidente, comparamos el uso del teléfono durante el intervalo de riesgo (tiempo inmediatamente anterior al accidente) con su uso durante los intervalos de control (periodos equivalentes durante los cuales los participantes estaban conduciendo pero no chocaron) en la semana previa”28.

Aconsejamos presentar al comienzo los elementos clave del diseño del estudio, en la sección de métodos (o al final de la introducción), de manera que los lectores comprendan los fundamentos del estudio. Por ejemplo, se debe indicar que el estudio fue de cohortes, que siguió a los participantes durante un periodo de tiempo concreto, y describir al grupo de personas que integran la cohorte y su estatus de exposición. Igualmente, si la investigación usó un diseño de casos y controles se deben describir los casos y los controles, así como la fuente de la población. Si se trata de una encuesta hay que mencionar la población y el momento en que se tomó la muestra. Cuando se trate de una variante de los tres principales tipos de estudio, se requieren aclaraciones adicionales. Por ejemplo, respecto a un estudio de casos alternantes, que es una variante del diseño de casos y controles, en el ejemplo previo se ofreció una breve descripción de sus principios28.

Recomendamos que los autores se abstengan de llamar simplemente a un estudio “prospectivo” o “retrospectivo”, porque estos términos están mal definidos29. Un enfoque es entender “cohorte” y “prospectivo” como sinónimos, y reservar la palabra “retrospectivo” para estudios de casos y controles30. Un segundo enfoque distingue los estudios de cohortes en prospectivos y retrospectivos, basándose en el momento en que surgió la idea del estudio y la temporalidad para recoger los datos31. Un tercer enfoque distingue estudios de casos y controles prospectivos y retrospectivos, dependiendo de si los datos acerca de la exposición de interés existían cuando se seleccionaron los casos32. Algunos recomiendan no utilizar estos términos33 o adoptar las opciones “concurrente” e “histórica” para describir estudios de cohortes34. En STROBE no usamos las palabras “prospectivo” y “retrospectivo”, ni opciones como “concurrente” e “histórica”. Recomendamos que, siempre que los autores utilicen estos términos, definan su significado. Más importante aún, recomendamos que los autores describan exactamente cómo y cuándo tuvo lugar la recogida de los datos.

La primera parte de la sección de métodos puede ser también el lugar apropiado para mencionar si el reporte es uno de varios otros derivados de un mismo estudio. Si un artículo está en línea con los propósitos originales del estudio, normalmente se indica refiriéndose a una publicación anterior y repitiendo de forma breve las características relevantes del estudio. Sin embargo, los propósitos del estudio también pueden evolucionar con el tiempo. Con frecuencia los investigadores usan datos con propósitos para los cuales no fueron planeados en principio, incluyendo, por ejemplo, estadísticas vitales que se elaboran principalmente con fines administrativos, preguntas de cuestionarios que originalmente sólo se incluyeron para hacer los datos más completos, o muestras de sangre tomadas con otros propósitos. Por ejemplo, el Physicians’ Health Study, un ensayo controlado aleatorizado de ácido acetilsalicílico y carotenos, se utilizó posteriormente para demostrar que una mutación puntual en el gen del factor V se asociaba con un mayor riesgo de trombosis venosa, pero no con infarto de miocardio ni con enfermedad vascular cerebral35. El uso secundario de datos existentes es una parte creativa de las investigaciones observacionales, y no necesariamente hace a los resultados menos creíbles o menos importantes. Sin embargo, repetir brevemente los intereses originales del estudio puede ayudar a los lectores a comprender el contexto de la investigación y las posibles limitaciones de los datos.

“El Estudio de Cohortes Los Pasitos reclutó mujeres embarazadas de las clínicas de mujeres, recién nacidos y niños en Socorro y San Elizario, en el condado de El Paso, Texas, y de las clínicas materno-infantiles del Instituto Mexicano de Seguridad Social en Ciudad Juárez, México, de abril de 1998 a octubre de 2000. Al inicio, previamente al nacimiento de los niños incluidos en la cohorte, se entrevistó a las madres respecto al ambiente familiar. Para el estudio nos propusimos realizar exámenes de seguimiento con intervalos de 6 meses, comenzando a los 6 meses de edad”36.

Los lectores necesitan información sobre el entorno y la ubicación para evaluar el contexto y la generalización de los resultados del estudio. Las exposiciones, los factores ambientales y los tratamientos pueden cambiar con el tiempo, así como también los métodos de estudio pueden evolucionar a lo largo del tiempo. Saber cuándo tuvo lugar un estudio y durante qué periodos fueron reclutados y seguidos los participantes, sitúa al estudio en un contexto histórico y es importante para la interpretación de los resultados.

La información acerca del marco incluye sitios o fuentes de reclutamiento (por ejemplo una lista electoral, una consulta externa, un registro de cáncer o centros de tercer nivel). La información sobre el lugar se puede referir a países, ciudades, hospitales o servicios clínicos donde tuvo lugar la investigación. Aconsejamos indicar las fechas en vez de sólo la extensión de los periodos de tiempo. Pueden existir diferentes fechas para determinar la exposición, la ocurrencia de la enfermedad, el reclutamiento, el comienzo y el fin del seguimiento, y la recogida de los datos. Cabe señalar que cerca del 80% de 132 artículos de revistas de oncología que usaron análisis de supervivencia incluían las fechas iniciales y finales para la acumulación de los pacientes, pero sólo el 24% indicaba la fecha en que terminó el seguimiento37.

Ejemplo

“Las participantes en el Iowa Women's Health Study fueron una muestra aleatoria de todas las mujeres de 55 a 69 años de edad obtenida de la lista de licencias de conducir del Estado de Iowa en 1985, que representaban aproximadamente el 94% de las mujeres de ese Estado en ese grupo de edad. (…) Los cuestionarios de seguimiento se enviaron por correo en octubre de 1987 y en agosto de 1989, para evaluar el estado vital y cambios de domicilio. (…) Se identificaron los cánceres incidentes, excepto el cáncer de piel tipo no melanoma, mediante el Registro Estatal de Salud de Iowa. (…) La cohorte del estudio fue emparejada con el Registro, con combinaciones de nombre, apellido y nombre de soltera, código postal, fecha de nacimiento y número de la seguridad social”38.

“Se identificaron los casos de melanoma cutáneo diagnosticados en 1999 y 2000 mediante del Registro de Cáncer de Iowa. (…) Los controles, también identificados por el mismo registro, fueron pacientes con cáncer colorrectal diagnosticados en el mismo periodo. Se seleccionaron controles con cáncer colorrectal debido a que son frecuentes y tienen una supervivencia relativamente larga, y porque la exposición a arsénico no se ha vinculado concluyentemente con la incidencia de cáncer colorrectal”39.

“Identificamos retrospectivamente pacientes con un diagnóstico principal de infarto de miocardio (código 410) según la Modificación Clínica de la Novena Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades. De los códigos designados se descartaron diagnósticos excluyendo aquellos códigos cuyo quinto dígito fuera 2, que indica un episodio de atención subsecuente. (…) Se seleccionó una muestra aleatoria de la cohorte completa de Medicare con infarto de miocardio de febrero de 1994 a julio de 1995. (…) Para ser elegibles, los pacientes tenían que presentarse en el hospital transcurridos al menos 30 minutos con dolor de pecho, pero menos de 12horas, y haber tenido una elevación del segmento ST de al menos 1mm en dos derivaciones contiguas en el electrocardiograma inicial”40.

La descripción detallada de los participantes del estudio ayuda a los lectores a entender la aplicabilidad de los resultados. Los investigadores normalmente restringen la población de estudio mediante la definición de características clínicas, demográficas y otras, entre los participantes elegibles. Los criterios de elegibilidad típicos se relacionan con la edad, el sexo, el diagnóstico y las condiciones de comorbilidad. A pesar de su importancia, a menudo los criterios de elegibilidad no se describen adecuadamente. En un estudio sobre investigaciones observacionales sobre accidentes vasculares y cerebrales, 17 de 49 reportes (35%) no especificaron los criterios de elegibilidad5.

Los criterios de elegibilidad se pueden presentar como criterios de inclusión y exclusión, aunque esta distinción no siempre es necesaria o útil. No obstante, aconsejamos a los autores indicar todos los criterios de elegibilidad y describir el grupo del cual se seleccionó la población de estudio (por ejemplo la población general de una región o país), así como el método de reclutamiento (por ejemplo referencia o autoselección mediante anuncios).

Conocer los detalles sobre los procedimientos de seguimiento, incluyendo si éstos minimizaron la no respuesta y las pérdidas, así como si los procedimientos fueron similares para todos los participantes, permite juzgar la validez de los resultados. Por ejemplo, en un estudio que usó anticuerpos IgM para detectar infecciones agudas, los lectores necesitaban saber el intervalo entre los análisis de sangre para estos anticuerpos, de modo que pudieran estimar si se omitieron algunas infecciones debido a intervalos demasiado prolongados entre las pruebas41. En otros estudios en que los procedimientos de seguimiento difieran entre los grupos expuestos y no expuestos, los lectores podrían reconocer un sesgo sustancial debido a una evaluación desigual de los eventos a observar, a diferencias en la no respuesta o a pérdidas en el seguimiento42. Por lo tanto, aconsejamos que los investigadores describan los métodos usados para el seguimiento, si fueron los mismos para todos los participantes y cuán completa fue la medición de las variables (ver también punto 14).

En los estudios de casos y controles, la elección de los casos y de los controles es crucial para interpretar los resultados, y el método de selección tiene implicaciones importantes para la validez del estudio. En general, los controles deben reflejar la población de donde surgen los casos. Se emplean varios métodos para muestrear a los controles, todos con ventajas y desventajas: para casos que surgen de una población general se emplean controles de muestras de listas de población, marcación de números telefónicos aleatorios, amigos o vecinos. Los controles de amigos o vecinos pueden presentar pareamiento intrínseco en la exposición17. Los controles con otras enfermedades pueden tener ventajas sobre los controles de base poblacional, en particular para casos hospitalarios, porque reflejan mejor la captación poblacional de un hospital, tienen una mayor comparabilidad recordatoria y son fáciles de reclutar. Sin embargo, pueden presentar problemas si la exposición de interés afecta al riesgo de desarrollar o ser hospitalizado por la condición de control43,44. Para corregir este problema, con frecuencia se emplea una combinación de controles con las enfermedades probablemente menos asociadas a la exposición45.

“Para cada paciente que inicialmente recibió estatinas usamos un enparejamiento basado en la propensión para identificar un control que no recibiera estatinas, según el siguiente protocolo. Primero se calculó la puntuación de propensión para cada paciente en toda la cohorte basándose en una larga lista de factores potencialmente relacionados con el uso de estatinas o con el riesgo de sepsis. Segundo, cada usuario de estatinas fue emparejado con un grupo más pequeño de no usuarios de estatinas por sexo, edad (±1 año) y la fecha índice (±3 meses). Tercero, seleccionamos el control con la puntuación de propensión más cercana (dentro del 0,2 de desviación estándar) para cada usuario de estatinas con una razón 1:1, y descartamos los controles restantes”46.

“Nos propusimos seleccionar cinco controles por cada caso entre individuos de la población de estudio que no tuvieran diagnóstico de autismo ni otro trastorno generalizado del desarrollo (TGD) registrado en su expediente de atención primaria, y que estuvieran vivos y registrados como pacientes activos en la fecha del diagnóstico del TGD del caso. Los controles fueron pareados individualmente con los casos por año de nacimiento (hasta un año mayor o menor), sexo y centro de atención primaria. Para cada uno de los 300 casos se pudo identificar cinco controles que cumplieran todos los criterios de emparejamiento. Para los 994 restantes se excluyeron uno o más controles47.

El pareamiento es mucho más común en estudios de casos y controles, pero en ocasiones los investigadores lo usan en los estudios de cohortes para hacer grupos comparables en el inicio del seguimiento. El pareamiento en los estudios de cohortes proporciona grupos directamente comparables por posibles confusores, y presenta menos complejidad que en los estudios de casos y controles. Por ejemplo, no es necesario tener en cuenta el pareamiento para la estimación del riesgo relativo. Ya que en los estudios de cohortes el pareamiento puede aumentar la precisión estadística, los investigadores pueden permitir el pareamiento en sus análisis y además obtener intervalos de confianza más estrechos.

Los estudios de casos y controles pareados se realizan para incrementar la eficiencia del estudio y asegurar la similitud en la distribución de las variables entre casos y controles, en particular la distribución de las variables potencialmente confusoras48,49. Puesto que el pareamiento se puede hacer de varias formas, con uno o más controles por caso, se deben describir la justificación para la selección de variables de emparejamiento y los detalles de los métodos utilizados. Las formas de emparejamiento comúnmente usadas son por frecuencia (también llamado “pareamiento o emparejamiento de grupo”) e individual. En el pareamiento por frecuencia, los investigadores eligen controles de manera que la distribución de las variables de pareamiento sea idéntica o similar que la de los casos. El pareamiento individual implica parear uno o varios controles a cada caso. Aunque intuitivamente es atractivo y algunas veces útil, el pareamiento en los estudios de casos y controles tiene ciertas desventajas, no siempre es apropiado y debe tenerse en cuenta en el análisis (véase el Recuadro 2).

Incluso procedimientos de paremiento simples en apariencia pueden ser mal comunicados. Por ejemplo, los autores pueden establecer que los controles se parearon a los casos “dentro de un periodo de 5 años” o “usando intervalos de edad de 5 años”. ¿Esto significa que, si un caso tenía 54 años de edad, el respectivo control necesitaba estar en el intervalo de los 5 años, de 50 a 54, o con una edad de 49 a 59, que está dentro de los 5 años a partir de la edad de 54? Si se elige un intervalo de edad amplio (por ejemplo 10 años) hay riesgo de una confusión residual por edad (véase también el Recuadro 4), ya que, por ejemplo, los controles pueden ser en promedio más jóvenes que los casos.

“Sólo se incluyeron en el análisis malformaciones congénitas importantes. Se excluyeron las anomalías secundarias según la lista de exclusión de las Anomalías Congénitas del Registro Europeo (EUROCAT). Si un niño tenía más de una malformación congénita importante en un órgano, estas malformaciones fueron tratadas como un evento resultado en el análisis por sistema de órganos. (…) En el análisis estadístico, los factores considerados como posibles confusores fueron la edad materna en el momento del parto y el número de partos previos. Los factores considerados como posibles modificadores del efecto fueron la edad materna en el momento del reembolso del medicamento antiepiléptico y la edad materna en el parto”55.

Los autores deben definir todas las variables consideradas e incluidas en el análisis, de respuesta, exposiciones, predictoras y posibles confusoras y modificadoras del efecto. Las enfermedades resultado requieren una descripción detallada y adecuada de los criterios diagnósticos. Esto es de aplicación a los criterios para casos en un estudio de casos y controles, a los eventos de enfermedad durante el seguimiento en un estudio de cohortes, y a la enfermedad prevalente en un estudio transversal. Son particularmente importantes las definiciones claras y los pasos tomados para adherirse a ellas para cualquier enfermedad de interés principal en el estudio.

Para algunos estudios, “determinante” y “predictor” pueden ser términos apropiados para variables de exposición, y las de resultado pueden llamarse desenlaces. En modelos multivariados, algunas veces los autores usan “variable dependiente” para un resultado y “variable independiente” o “variable explicatoria” para la exposición y las variables confusoras. Esto último no es necesario, ya que no distingue la exposición de los confusores.

Si se han medido e incluido muchas variables en el análisis exploratorio en una fase temprana de la investigación, considere proporcionar una lista con detalles sobre cada variable en un apéndice, tabla adicional o publicación separada. El International Journal of Epidemiology ha creado recientemente una nueva sección con “perfiles de cohortes”, que incluye información detallada sobre lo que se midió en diferentes momentos en el tiempo en estudios particulares56,57. Finalmente, recomendamos a los autores que declaren todas las “variables candidatas” consideradas para el análisis estadístico, en lugar de indicar selectivamente sólo las incluidas en los modelos finales (ver también el punto 16a)58,59.

“Se calculó principalmente el consumo de cafeína total usando las fuentes de composición de alimentos del Departamento de Agricultura de Estados Unidos. En estos cálculos se asumió que el contenido de cafeína era de 137mg por taza de café, 47mg por taza de té, 46mg por lata o botella de bebida de cola, y 7mg por ración de chocolate. Este método de medida del consumo (cafeína) mostró ser válido tanto en el estudio de la cohorte NHS I como en un estudio de una cohorte similar de profesionales de la salud varones. (…) Se halló que el diagnóstico autorreportado de hipertensión era fiable en la cohorte NHS I”60.

“Las muestras pertenecientes a los casos y los controles pareados se analizaron siempre juntas en la misma serie, y el personal del laboratorio no podía distinguir entre casos y controles”61.

La forma en que se miden la exposición, los confusores y los resultados afecta la fiabilidad y la validez de un estudio. El error de medida y la mala clasificación de la exposición o el resultado pueden hacer más difícil detectar una relación causa-efecto, o pueden producir relaciones falsas. El error en la medida de posibles confusores puede incrementar el riesgo de confusión residual62,63. Por lo tanto, es útil que los autores comuniquen los hallazgos de cualquier estudio de validez o fiabilidad de las evaluaciones o medidas, incluyendo detalles del estándar de referencia que se utilizó. En lugar de simplemente citar los estudios de validación (como en el primer ejemplo), aconsejamos que los autores proporcionen la validez y la fiabilidad estimadas que puedan utilizarse para un ajuste del error de medida o un análisis de sensibilidad (ver puntos 12e y 17).

Además, es importante saber si los grupos que se están comparando son diferentes respecto a la forma en que se recogieron los datos. Esto puede ser importante para análisis de laboratorio (como en el segundo ejemplo) y otras situaciones. Por ejemplo, si un entrevistador primero entrevista a todos los casos y después a los controles, o viceversa, es posible un sesgo debido a una curva de aprendizaje; soluciones como aleatorizar el orden de las entrevistas pueden evitar estos problemas. También pueden aparecer sesgos de información si a los grupos de comparación no se les aplican las mismas pruebas diagnósticas, o si un grupo recibe más pruebas del mismo tipo que el otro (ver también punto 9).

“En la mayoría de los estudios de casos y controles de suicidio el grupo control comprende individuos vivos, pero decidimos tener un grupo control de personas que murieron por otras causas. (…) Con un grupo control de individuos muertos, las fuentes de información utilizadas para evaluar los factores de riesgo son informantes que han experimentado recientemente la muerte de un familiar o de un conocido cercano, y por consiguiente son más comparables con las fuentes de información del grupo de suicidas que si se usaran controles vivos”64.

“El sesgo de descubrimiento podría influir en la asociación entre diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2) y glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) si las mujeres con DMT2 estuvieran bajo una vigilancia oftálmica más estricta que las mujeres sin esta condición. Comparamos el número promedio de exploraciones oculares referido por las mujeres con y sin diabetes. También recalculamos el riesgo relativo de GPAA con un control adicional para covariables asociadas a una vigilancia ocular más cuidadosa (autorreporte de cataratas, degeneración macular, número de exploraciones oculares y número de exploraciones físicas)”65.

Los estudios con sesgos producen resultados que difieren sistemáticamente de la verdad (véase también el Recuadro 3). Es importante para el lector saber qué medidas se tomaron durante el desarrollo del estudio para reducir los posibles sesgos. Idealmente, cuando planean el estudio los investigadores consideran con sumo cuidado las posibles fuentes de sesgo. En la fase del informe, recomendamos que evalúen siempre la probabilidad de sesgos relevantes. Específicamente debe considerarse la dirección y la magnitud del sesgo, y si es posible estimarlo. Por ejemplo, en los estudios de casos y controles la información puede sesgarse, pero puede reducirse seleccionando un grupo control apropiado, como en el primer ejemplo64. En el segundo ejemplo65, las diferencias en la vigilancia médica de las participantes era un problema. Por consiguiente, los autores proporcionan más detalles sobre los datos adicionales que recogieron para solucionar este problema. Se debe describir si los investigadores han establecido programas de control de calidad para la recogida de los datos, para contrarrestar un posible “cambio” en las medidas de las variables en estudios longitudinales o para mantener una mínima variabilidad cuando se utilizan observadores múltiples.

Desafortunadamente, a menudo los autores no refieren los sesgos importantes al comunicar sus resultados. De 43 estudios de casos y controles y de cohortes publicados entre 1990 y 1994 que investigaban el riesgo de segundos cánceres en pacientes con historia de cáncer, el sesgo de vigilancia médica se mencionaba sólo en cinco artículos66. Una encuesta de artículos sobre investigación en salud mental publicados en 1998 en tres revistas psiquiátricas encontró que sólo el 13% de 392 artículos mencionaban el sesgo de respuesta67. Un trabajo sobre estudios de cohortes sobre accidentes vasculares cerebrales encontró que 14 de 49 (28%) artículos publicados entre 1999 y 2003 indicaron un posible sesgo de selección en el reclutamiento de los participantes del estudio, y 35 (71%) mencionaban la posibilidad de que algún tipo de sesgo pudiera afectar sus resultados5.

“El número de casos en el área durante el periodo de estudio determinó el tamaño de la muestra”73.

“Una encuesta sobre depresión posparto en la región había identificado una prevalencia del 19,8%. Asumiendo que la depresión en madres de niños con peso normal es del 20% y una odds ratio de 3 para depresión en madres de niños con desnutrición, necesitábamos 72 conjuntos de caso y control (un caso por un control) con un poder del 80% y una significación del 5%”74.

Un estudio debe ser lo bastante grande como para obtener una estimación concreta con un intervalo de confianza suficientemente estrecho que conteste de manera significativa la pregunta de investigación. Se necesitan muestras grandes para distinguir una asociación pequeña. Los estudios pequeños a menudo proporcionan valiosa información; sin embargo, los intervalos de confianza amplios contribuyen poco al conocimiento actual, comparados con los estudios que proporcionan estimadores con intervalos de confianza más pequeños. También se publican con más frecuencia estudios pequeños que muestran asociaciones “estadísticamente significativas” o “interesantes” que estudios pequeños que no tienen resultados “significativos”. Aunque tales estudios pueden proporcionar una señal temprana acerca de una posible asociación, debe informarse a los lectores de sus posibles debilidades.

La importancia de determinar el tamaño de la muestra en los estudios observacionales depende del contexto. Si el análisis se realiza con datos que ya estaban disponibles para otros propósitos, la pregunta principal es si el análisis de los datos producirá resultados con la suficiente precisión estadística para contribuir sustancialmente a la literatura, y las consideraciones del tamaño de la muestra serán relativamente secundarias. El cálculo formal, a priori, del tamaño de la muestra puede ser útil cuando se planifica un nuevo estudio75,76. Tales cálculos se asocian con una mayor incertidumbre que la que implica la sola cifra que generalmente se produce. Por ejemplo, las estimaciones de la tasa del evento de interés u otras suposiciones centrales para los cálculos normalmente son imprecisas, si no meras conjeturas77. La precisión obtenida en el análisis final no puede determinarse de antemano, ya que se reducirá por la inclusión de las variables de confusión en los análisis multivariados78, por el grado de precisión con que se puedan medir las variables importantes79 o por la exclusión de algunos individuos.

Pocos estudios epidemiológicos explican las decisiones sobre el tamaño de la muestra4,5. Instamos a los investigadores para que describan el cálculo formal pertinente del tamaño de la muestra. En otras situaciones se deben indicar las consideraciones que determinaron el tamaño del estudio (por ejemplo, una muestra disponible fija, como en el primer ejemplo de arriba). Se debe mencionar si el estudio se concluyó antes, cuando se alcanzó la significación estadística. No importune a los lectores con justificaciones post hoc del tamaño del estudio o con cálculos de poder retrospectivos77. Desde el punto de vista del lector, los intervalos de confianza indican la precisión estadística que finalmente se obtuvo. Hay que tener en cuenta que los intervalos de confianza sólo reflejan la incertidumbre estadística, no toda la incertidumbre que puede estar presente en un estudio (veáse el punto 20).

“Se considera que los pacientes con una puntuación menor de 8 en la Escala de Coma de Glasgow (GSC) presentan un daño grave. Una puntuación GCS de 9 o más indica una lesión cerebral menos grave. Investigamos la asociación de estos dos valores GCS con la ocurrencia de muerte dentro de los 12 meses siguientes a la lesión”80.

Los investigadores toman decisiones respecto a cómo recoger y analizar los datos cuantitativos sobre las exposiciones, los modificadores del efecto y los confusores. Por ejemplo, pueden agrupar una exposición continua para crear una nueva variable categórica (véase el Recuadro 4). Las decisiones respecto al agrupamiento pueden tener consecuencias importantes para los análisis posteriores81,82. Recomendamos que los autores expliquen por qué y cómo se agruparon los datos cuantitativos, incluyendo el número de categorías, los puntos de corte y la media o la mediana de la categoría. Siempre que los datos se presenten en forma de tabla debe proporcionarse el número de casos, de controles, de personas en riesgo, de personas-tiempo, el riesgo, etc., para cada categoría. Las tablas no deben consistir solamente en estimaciones de la medida del efecto o resultados del ajuste del modelo.

Los investigadores podrían modelar una exposición como continua con el fin de conservar toda la información. Al tomar esta decisión, se necesita considerar la naturaleza de la relación de la exposición con el resultado. Así como puede ser incorrecto asumir automáticamente una relación lineal, también deben investigarse posibles desviaciones de la linealidad. Los autores podrían mencionar los modelos alternativos que exploraron durante el análisis (por ejemplo, usando una transformación logarítmica, términos cuadráticos o funciones articuladoras). Existen varios métodos para ajustar una relación no lineal entre la exposición y el resultado82–84. También puede ser informativo presentar ambos análisis, el continuo y el agrupado, para una exposición cuantitativa de interés primario.

En un estudio reciente, dos tercios de las publicaciones epidemiológicas incluyeron variables de exposición cuantitativas4. En 42 de 50 artículos (84%), la exposición se agrupó en categorías ordenadas, pero sin justificar esta decisión. Quince artículos usaron asociaciones lineales para modelar la exposición continua, pero sólo dos verificaron la linealidad. En otro estudio sobre literatura de psicología85, la dicotomización sólo se justificaba en 22 de 110 artículos (20%).

Ejemplo

“Se calculó el riesgo relativo ajustado usando la técnica de Mantel-Haenzel para evaluar la presencia de confusión por edad o sexo en los grupos de comparación. Se estimó el intervalo de confianza (IC) del 95% del riesgo relativo ajustado, usando la varianza de acuerdo con Greenland y Robins, y Robins et al”93.

En general no hay un único análisis estadístico correcto, sino que más bien existen varias posibilidades que pueden atender a la misma cuestión haciendo diferentes suposiciones. Independientemente de esto, en el protocolo de investigación los investigadores deben determinar por anticipado al menos los análisis para los objetivos primarios del estudio. Con frecuencia se requieren análisis adicionales motivados por los datos, ya sea en lugar o además de los que originalmente se previeron. Al comunicar un estudio, los autores deben mencionar si los análisis particulares se debieron a la inspección de los datos. Aunque la distinción entre análisis preestablecido y exploratorio a veces puede ser ambigua, los autores deben aclarar las razones para los análisis particulares.

Si los grupos de comparación no son similares respecto a algunas características, el ajuste se debe hacer para las posibles variables confusoras mediante estratificación o regresión multivariada (véase el Recuadro 5)94. Con frecuencia el diseño del estudio determina la selección del tipo de análisis de regresión. Por ejemplo, la regresión de riesgo proporcional de Cox normalmente se usa en estudios de cohortes95, mientras que la regresión logística es a menudo el método de elección en los estudios de casos y controles96,97. Los analistas deben describir totalmente los procedimientos específicos para la selección de las variables, y no sólo presentar los resultados del modelo final98,99. Si se comparan modelos para determinar una lista de posibles confusores que se incluirán en un modelo final, también debe describirse este proceso. Es útil informar a los lectores de si una o dos covariables son causa de gran parte de la confusión aparente en un análisis de datos. También se deben describir otros análisis estadísticos, como los procedimientos de imputación, transformación de datos y cálculos de riesgos atribuibles. Se deben indicar las referencias de procedimientos novedosos o poco comunes, así como el software estadístico utilizado. Recomendamos que los métodos estadísticos se describan “con suficiente detalle para permitir al lector con conocimientos y acceso a los datos originales verificar los resultados comunicados”100.

En un estudio empírico, sólo 93 de 169 artículos (55%) que indicaban ajuste por confusión establecían claramente cómo se introdujeron las variables continuas y categóricas en el modelo estadístico101. Otro estudio encontró que en la mayoría de los 67 artículos en que los análisis estadísticos se ajustaban por confusores no estaba claro cómo se habían escogido éstos4.

“Se exploraron las diferencias por sexo en la susceptibilidad a tres factores de riesgo relacionados con el estilo de vida, mediante la comprobación de la interacción biológica según Rothman: se redefinió una nueva variable compuesta por cuatro categorías para la variable sexo y una exposición de interés dicotómica (a−b−, a−b+, a+b− y a+b+), donde a− y b− indican ausencia de la exposición. Se calculó el RR para cada categoría después de ajustar por la edad. Se definió efecto de interacción por la aditividad de los efectos absolutos, y se calculó el exceso de RR causado por la interacción (RERI):

Como se comenta con detalle en el punto 17, el uso y el valor del análisis restringido de subgrupos de la población de estudio es objeto de debate4,104. No obstante, es frecuente que se hagan análisis de subgrupos4. Los lectores necesitan saber qué análisis de subgrupos se planificaron de antemano y cuáles surgieron mientras se analizaban los datos. También es importante explicar qué métodos se usaron para examinar si los efectos o asociaciones eran diferentes entre los grupos (veáse el punto 17).

La interacción se refiere a la situación en la cual un factor modifica el efecto de otro (de ahí la expresión “modificación del efecto”). La acción conjunta de dos factores se puede caracterizar de dos maneras: en una escala aditiva en términos de diferencias de riesgo, o en una escala multiplicativa en términos de riesgo relativo (véase el Recuadro 8). Muchos autores y lectores pueden tener preferencias sobre la manera en que deben analizarse las interacciones, e incluso pueden estar interesados en saber hasta qué punto el efecto conjunto de las exposiciones difiere de los efectos separados. Hay acuerdo general en que la escala aditiva, que usa los riesgos absolutos, es más apropiada para la toma de decisiones en salud pública y en la práctica clínica105. Cualquier punto de vista que se adopte debe presentarse claramente al lector, como se hace en el ejemplo anterior103. Lo más informativo puede ser una presentación que muestre los efectos de ambas exposiciones por separado y su efecto conjunto, cada una respecto a la no exposición. En el punto 17 se presenta el ejemplo de la interacción y en el Recuadro 8 se explican los cálculos sobre las diferentes escalas.

“Nuestros procedimientos de análisis de datos ausentes se basaron en suposiciones de datos ausentes al azar. Usamos el método de imputación múltiple multivariada por ecuaciones encadenadas en STATA. Analizamos independientemente 10 copias de los datos, cada una con valores ausentes adecuadamente imputados en los análisis de regresión logística. Promediamos las estimaciones de las variables para dar una sola media estimada y los errores estándar ajustados según las reglas de Rubin”106.

Los datos ausentes son comunes en la investigación observacional. Las encuestas enviadas por correo a los participantes no siempre están contestadas por completo, los participantes pueden no asistir a todas las visitas subsecuentes, y las fuentes habituales de datos, así como las bases de datos clínicos, a menudo están incompletas. A pesar de su ubicuidad e importancia, pocos artículos informan con detalle sobre el problema de los datos ausentes5,107. Los investigadores pueden usar cualquiera de varios enfoques para manejar los datos ausentes. En el Recuadro 6 describimos algunas ventajas y limitaciones de diversos planteamientos. Aconsejamos que los autores informen del número de valores ausentes para cada variable de interés (exposición, resultado, confusores) y para cada paso en el análisis. Si es posible, los autores deben dar las razones de los valores ausentes, e indicar cuántos individuos se excluyeron debido a datos ausentes al describir el flujo de participantes a lo largo del estudio (véase también el punto 13). Para los análisis que tengan en cuenta datos ausentes, los autores deben describir la naturaleza del análisis (por ejemplo, imputación múltiple) y las suposiciones que se hicieron (por ejemplo, pérdida al azar; véase el Recuadro 6).

“En programas de tratamiento con seguimiento activo, aquellos que se perdieron en el seguimiento presentaron en la determinación basal un recuento similar de células CD4 que aquellos con seguimiento a un año (mediana de 115 células por μl y 123 células por μl), mientras que los pacientes que se perdieron en el seguimiento en programas sin procedimientos de seguimiento activo tuvieron recuentos de CD4 considerablemente más bajos que los que se siguieron (mediana de 64 células por μl y 123 células por μl). (…) Los programas de tratamiento con seguimiento pasivo se excluyeron de los análisis subsecuentes”116.

Los estudios de cohortes se analizan usando métodos de tablas de vida u otros enfoques basados en las personas-tiempo de seguimiento y en el tiempo para desarrollar la enfermedad de interés. Se asume que en los individuos que permanecen libres de la enfermedad al final del periodo de observación, la cantidad de tiempo del seguimiento no se relaciona con la probabilidad de desarrollar el resultado. Éste será el caso si el seguimiento concluye en una fecha fija o a una edad concreta. La pérdida durante el seguimiento ocurre cuando los participantes abandonan el estudio antes de esa fecha, lo cual puede afectar la validez del estudio si la pérdida del seguimiento ocurre selectivamente en los individuos expuestos o en personas con alto riesgo de desarrollar la enfermedad (“censura informativa”). En el ejemplo anterior, los pacientes perdidos durante el seguimiento en programas de tratamiento sin seguimiento activo tenían menos células CD4 colaboradoras que aquellos que permanecieron bajo observación y que por consiguiente presentaban un riesgo más alto de morir116.

Es importante distinguir a las personas que finalizan el estudio de aquellas que se pierden durante el seguimiento. Desafortunadamente, el programa estadístico no suele distinguir entre las dos situaciones: en ambos casos el tiempo de seguimiento es suspendido automáticamente (“censurado”) al final del periodo de observación. Por lo tanto, los investigadores necesitan decidir, idealmente en la fase de planificación del estudio, cómo manejarán las pérdidas durante el seguimiento. Cuando se pierden pocos pacientes, los investigadores pueden excluir a los individuos con seguimiento incompleto o tratarlos como si hubieran abandonado con vida en el momento de la pérdida o al final del estudio. Recomendamos a los autores que indiquen cuántos pacientes se perdieron durante el seguimiento y qué estrategias de censura utilizaron.

“Empleamos la prueba McNemar, la prueba t para muestras pareadas y el análisis de regresión logística condicional para comparar la ocurrencia de embolias cerebrales espontáneas, enfermedad carotídea y desviación de la circulación venosa a la arterial en los pacientes con demencia y en sus controles pareados por factores de riesgo cardiovascular” 117.

En los estudios de casos y controles pareados individualmente, el análisis crudo de la odds ratio, ignorando el emparejamiento, suele sesgar la estimación hacia la unidad (véase el Recuadro 2). Por lo tanto, es necesario un análisis pareado. Intuitivamente esto puede entenderse como un análisis estratificado: cada caso se ve como un estrato con su conjunto de controles pareados. El análisis se basa en considerar si el caso está expuesto más a menudo que los controles, a pesar de ser muy parecidos respecto a las variables de pareamiento. Los investigadores pueden hacer tal análisis estratificado mediante el método de Mantel-Haenszel en una tabla “pareada” de 2 por 2. En su forma más simple, la odds ratio se convierte en la razón de los pares discordantes para la variable de exposición. Si el emparejamiento se hizo por variables como la edad y el sexo, que son atributos universales, el análisis no requiere retener el pareamiento individual, persona a persona, y un simple análisis por categorías de edad y sexo es suficiente50. Sin embargo, para otras variables de pareamiento, como en el vecindario, la hermandad o la amistad, cada conjunto pareado debe ser considerado su propio estrato.

En los estudios pareados individualmente, el método de análisis más usado es la regresión logística condicional, en la cual se consideran juntos cada caso y sus controles. El método condicional es necesario cuando el número de controles varía entre los casos, y cuando se require ajustar el modelo por otras variables además de las de pareamiento. Para permitir a los lectores juzgar si en el análisis se tuvo en cuenta apropiadamente el diseño pareado, recomendamos que los autores describan con detalle los métodos estadísticos que emplearon para analizar los datos. Si al tener en cuenta el pareamiento tiene un efecto pequeño en las estimaciones, los autores pueden optar por presentar un análisis no pareado.

“Se calcularon los errores estándar (EE) usando el método de expansión de Taylor para estimar los errores de muestreo de los estimadores, basados en el diseño de muestra complejo. (…) Se encontró que el efecto de diseño general para la presión sanguínea diastólica fue de 1,9 para los hombres y 1,8 para las mujeres, y para la presión sistólica fue de 1,9 para los hombres y 2,0 para las mujeres118.

La mayoría de los estudios transversales utilizan una estrategia de muestreo preespecificada para seleccionar a los participantes de una población fuente. El muestreo puede ser más complejo que meramente tomar una muestra aleatoria simple; puede incluir varias etapas y grupos de participantes (por ejemplo, en distritos o pueblos). La estratificación proporcional puede asegurar que los subgrupos con una característica específica estén representados correctamente. La estratificación desproporcionada puede ser útil para sobremuestrear un subgrupo de particular interés.

Una asociación estimada basada en una muestra compleja puede ser más o menos precisa que la derivada de una muestra aleatoria simple. Se deben corregir las medidas de precisión, como el error estándar o el intervalo de confianza, usando el efecto de diseño, una medida de razón que describe cuánta precisión se gana o se pierde si se usa una estrategia de muestreo más compleja en lugar de un muestreo aleatorio simple119. La mayoría de las técnicas de muestreo complejas disminuyen la precisión, resultando en un efecto de diseño mayor de 1.

Aconsejamos que los autores expongan claramente el método empleado para ajustar por las estrategias de muestreo complejas, de modo que los lectores puedan entender cómo el método de muestreo elegido influyó en la precisión de las estimaciones obtenidas. Por ejemplo, con muestras conglomeradas, el intercambio implícito entre una recogida de datos más fácil y una pérdida de precisión es transparente si se indica el efecto de diseño. En el ejemplo, el efecto de diseño calculado, de 1,9 para los hombres, indica que el tamaño de la muestra real necesitaría ser 1,9 veces mayor que con el muestreo aleatorio simple para que las estimaciones resultantes fueran igualmente precisas.

“Debido a que tuvimos una proporción relativamente alta de pacientes muertas «perdidas» con datos insuficientes (38/148=25,7%) en comparación con las pacientes vivas (15/437=3,4%) (…), es posible que esto sesgara los resultados. Por consiguiente, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad. Asumimos que la proporción de mujeres que usan anticonceptivos orales en el grupo del estudio se aplica a todas (19,1% para muertas y 11,4% para pacientes vivas), y entonces se consideraron dos posibilidades extremas: que todas las pacientes perdidas expuestas usaron píldoras de segunda generación o que todas usaron píldoras de tercera generación”120.

Los análisis de sensibilidad son útiles para investigar si los resultados principales son consistentes o no con los obtenidos con estrategias o suposiciones de análisis alternativas121. Los problemas que pueden examinarse incluyen los criterios para la inclusión en los análisis, las definiciones de exposiciones o resultados122, qué variables de confusión requieren ajustarse, el manejo de datos ausentes120,123, el posible sesgo de selección o los sesgos derivados de la medida imprecisa o inconsistente de la exposición, la enfermedad y otras variables, así como decisiones de análisis específicas, como el tratamiento de las variables cuantitativas (ver el punto 11). Es creciente el empleo de métodos sofisticados para modelar simultáneamente la influencia de varios sesgos o suposiciones124–126.

En 1959, Cornfield et al mostraron que un riesgo relativo de 9 para fumadores de cigarrillos y cáncer de pulmón era sumamente improbable que se debiera a cualquier confusor concebible, debido a que el confusor necesitaría prevalecer por lo menos nueve veces más en los fumadores que en los no fumadores127. Este análisis no excluye la posibilidad de que un factor estuviera presente, pero identifica el predominio que tal factor necesitaría tener. La misma aproximación se utilizó para identificar probables factores confusores que podrían explicar la asociación entre la leucemia en la niñez y el vivir cerca de líneas de fuerza eléctrica128. Generalmente los análisis de sensibilidad pueden usarse para identificar el grado de confusión, el sesgo de selección o el sesgo de información requeridos para distorsionar una asociación. Poco conocido, un uso importante del análisis de sensibilidad es cuando un estudio muestra una asociación pequeña o nula entre una exposición y un resultado, y es plausible que estén ocurriendo confusión o sesgos hacia el valor nulo.

Ejemplo

“De la muestra de 105 bares y tabernas, 13 establecimientos ya no funcionaban como tales y 9 se localizaban en restaurantes, quedando entonces 83 negocios elegibles. En 22 casos, el propietario no pudo ser localizado por teléfono después de por lo menos seis intentos. Los propietarios de 36 bares rehusaron participar en el estudio. (…) Los 25 bares y tabernas que participaron empleaban a 124 camareros, 67 de ellos trabajaban por lo menos 24 horas a la semana. Cincuenta y cuatro de los camareros con horario diurno (81%) completaron la entrevista y la espirometría basal; 53 de ellos (98%) terminaron el seguimiento”129.

La información detallada sobre el proceso de reclutamiento de los participantes del estudio es importante por varias razones. Los incluidos en un estudio a menudo difieren de la población diana a la cual se aplican los resultados. Esto puede resultar en estimaciones de la prevalencia o la incidencia que no reflejan lo que ocurre en la base poblacional. Por ejemplo, la gente que aceptó participar en una encuesta por correo sobre el comportamiento sexual asistía a la iglesia con menor frecuencia, tenía actitudes sexuales menos conservadoras y menor edad en su primera relación sexual, y era más probable que fumara y bebiera alcohol que la gente que rehusó participar130. Estas diferencias sugieren que las encuestas por correo pueden sobrestimar actitudes liberales y actividad sexual en la población. Tal sesgo de respuesta (véase el Recuadro 3) puede distorsionar asociaciones exposición-enfermedad si las asociaciones difieren entre los elegibles para el estudio y los incluidos. Otro ejemplo es la asociación encontrada entre una corta edad materna y el desarrollo de leucemia en los descendientes, que se ha observado en algunos estudios de casos y controles131,132 y ha sido explicada por la participación diferenciada de mujeres jóvenes en el grupo de casos y el grupo de controles. Las mujeres jóvenes con niños sanos era menos probable que participaran que las madres jóvenes con niños enfermos133. Si bien la baja participación no afecta necesariamente la validez de un estudio, la información clara sobre la participación y las razones de la no participación son esenciales. Del mismo modo, como no hay definiciones globalmente aceptadas sobre participación, respuesta o tasa de seguimiento, los lectores necesitan entender cómo los autores calculan tales proporciones134.

Idealmente los investigadores deben especificar el número de individuos considerados en cada fase del reclutamiento de los participantes del estudio y la selección de la base poblacional para la inclusión de los datos de los participantes en el análisis. Dependiendo del tipo de estudio, se puede incluir el número de individuos considerados elegibles, el número determinado por elegibilidad, el número incluido en el estudio, el número examinado, el número seguido y el número incluido en el análisis. Si el muestreo de los participantes del estudio se realiza en dos o más etapas, como en el ejemplo de arriba (muestreo multietápico), se puede requerir la información sobre diversas unidades de muestreo. En estudios de casos y controles, aconsejamos que los autores indiquen el flujo de participantes por separado para el grupo de casos y el de controles135. A veces los controles se pueden seleccionar de varias fuentes, incluyendo por ejemplo los pacientes hospitalizados y los habitantes de la comunidad. En tal caso recomendamos un recuento separado del número de participantes para cada tipo de grupo control. Olson et al. propusieron directrices útiles para informar sobre los controles reclutados mediante selección aleatoria por número de teléfono y otros métodos136.

Un trabajo reciente137 sobre estudios epidemiológicos publicados en 10 revistas de epidemiología general, salud pública y medicina, encontró que la información respecto a la participación fue proporcionada en 47 de 107 estudios de casos y controles (59%), 49 de 154 estudios de cohortes (32%) y 51 de 86 estudios transversales (59%). La información incompleta o ausente respecto a la participación o la no participación en estudios epidemiológicos también ha sido documentada en otros dos artículos4,5. Finalmente, hay pruebas de que la participación en estudios epidemiológicos puede haber disminuido en las últimas décadas 137,138, lo que subraya la necesidad de informes transparentes139.

“Las principales razones de la no participación fueron que las participantes estaban demasiado enfermas o habían muerto antes de la entrevista (30% de los casos, <1% de los controles), sin respuesta (2% de los casos, 21% de los controles), rehusaron (10% de los casos, 29% de los controles) y otras razones (negativa de participar del médico especialista o médico de familia, no hablar inglés, problemas mentales) (7% de los casos, 5% de los controles)”140.

La explicación de las razones por las que la mayoría de la gente no participó en un estudio, o de por qué fueron excluidos del análisis estadístico, ayuda a los lectores a juzgar si la población estudiada era representativa de la base poblacional y si posiblemente se introdujo un sesgo. Por ejemplo, en una encuesta transversal de salud, la no participación debida a razones no relacionadas con el estado de salud (por ejemplo, la carta de invitación no fue entregada porque la dirección era incorrecta) afectará la precisión de las estimaciones, pero probablemente no introducirá un sesgo. Por el contrario, si muchos individuos optan por no participar debido a enfermedad o a percepción de buena salud, los resultados pueden subestimar o sobrestimar la prevalencia de la mala salud en la población.

Un diagrama de flujo informativo y bien estructurado puede mostrar fácil y claramente la información que, de otra manera, puede requerir una descripción muy larga142, como en el ejemplo anterior. Un diagrama útil puede incluir los principales resultados, tales como el número de acontecimientos para el resultado primario. Recomendamos el uso de diagramas de flujo, particularmente para los estudios observacionales complejos, pero no proponemos un formato específico para ellos.

Ejemplo

Tabla adaptada de Osella et al143.

Los lectores necesitan la descripción de los participantes del estudio y de sus exposiciones para juzgar la posible generalización de los resultados. La información sobre los posibles confusores, incluyendo si se consideraron y cómo se determinaron, influye en los juicios sobre la validez del estudio. Aconsejamos a los autores resumir las variables continuas para cada grupo de estudio mediante la media y la desviación estándar, o si los datos tienen una distribución asimétrica, como sucede a menudo, la mediana y el rango en percentiles (por ejemplo, percentiles 25 y 75). Las variables nominales formadas por una pequeña cantidad de categorías (como las fases de la enfermedad I a IV) no se deben presentar como variables continuas; es preferible dar cantidades y proporciones para cada categoría (véase también el Recuadro 4). En estudios que comparan grupos, las características y los datos descriptivos se deben presentar por grupo, como en el ejemplo anterior.

Las medidas inferenciales, como los errores estándar y los intervalos de confianza, no se deben utilizar para describir la variabilidad de las características, y en las tablas descriptivas se deben evitar las pruebas de significación. Tampoco los valores p son un criterio apropiado para seleccionar por qué confusores ajustar el análisis; incluso pequeñas diferencias en un confusor que tenga un fuerte efecto sobre el resultado pueden ser importantes144,145.

En estudios de cohortes puede ser útil documentar cómo se relaciona una exposición con otras características y con los posibles confusores. Los autores podrían presentar esta información en una tabla con columnas para los participantes en dos o más categorías de exposición, que permita evaluar las diferencias con respecto a los confusores entre estas categorías.

En estudios de casos y controles, los posibles confusores no se pueden apreciar mediante la comparación de los casos y los controles. Los controles representan la población fuente y normalmente serán diferentes a los casos en muchos aspectos. Por ejemplo, en un estudio sobre anticonceptivos orales e infarto de miocardio, una muestra de mujeres jóvenes con infarto presentará más factores de riesgo para esa enfermedad que el grupo control, tales como colesterol sérico alto, tabaquismo y antecedentes familiares positivos146. Esto no influye en la evaluación del efecto de los anticonceptivos orales en tanto que su prescripción no estuvo guiada por la presencia de los factores de riesgo, por ejemplo debido a que estos factores de riesgo se establecieron después de ocurrido el evento (veáse también el Recuadro 5). En los estudios de casos y controles, el equivalente de comparar la presencia de posibles confusores (como se hace en las cohortes) entre expuestos y no expuestos se puede realizar explorando la población fuente de los casos: si el grupo control es suficientemente grande y representa a la población fuente, los controles expuestos y no expuestos se pueden comparar con respecto a los posibles confusores121,147.

Tabla adaptada de Hay et al141.

Puesto que los datos ausentes pueden sesgar o afectar la generalización de los resultados, los autores deben informar a los lectores sobre la cantidad de datos perdidos para las exposiciones, los posibles confusores y otras características importantes de los pacientes (véanse también el punto 12c y el Recuadro 6). En un estudio de cohortes, los autores deben especificar la cantidad de pérdidas durante el seguimiento (con sus razones), pues un seguimiento incompleto puede sesgar los hallazgos (veánse también los puntos 12d y 13)148. Recomendamos a los autores usar tablas y figuras para enumerar los datos ausentes.

“Durante el seguimiento de 4366 personas-año (mediana 5,4, máximo 8,3 años), 265 sujetos fueron diagnosticados como dementes, incluyendo 202 con enfermedad de Alzheimer”149.

Los lectores deben saber la duración y la extensión del seguimiento de los datos disponibles acerca del evento resultado. Los autores pueden presentar un resumen del promedio de seguimiento incluyendo la media, la mediana o ambas. La media permite al lector calcular el número total de personas-año multiplicándola por el número de participantes en el estudio. También se deben presentar los tiempos mínimo y máximo, o los percentiles de la distribución, para mostrar a los lectores la dispersión del tiempo de seguimiento. Deben especificar el total personas-año de seguimiento o alguna indicación de la proporción de datos que fueron capturados con respecto al total posible148. Toda esta información sobre los participantes se debe presentar separadamente en dos o más categorías de exposición. Casi la mitad de 132 artículos publicados en revistas sobre cáncer (en su mayoría estudios de cohortes) no presentaban algún resumen de la duración del seguimiento37.

Ejemplo

Tabla adaptada de Kengeya-Kayondo et al.150

Tasas de seroconversión VIH-1 por variables sociodemográficas seleccionadas: 1990–1993

Tabla adaptada de Mastrangelo et al151.

Estudios transversales: indique el número de eventos resultado o bien proporcione medidas resumen.

Tabla adaptada de Salo et al.152.

Antes de establecer la posible asociación entre las exposiciones (factores de riesgo) y los resultados, los autores deben proporcionar los datos descriptivos relevantes. Puede ser posible y significativo presentar medidas de asociación en la misma tabla que muestra los datos descriptivos (véase el punto 14a). En un estudio de cohortes con eventos como resultados, indique el número de eventos para cada resultado de interés. Considere especificar la tasa del evento por personas-año de seguimiento. Si el riesgo de un evento cambia durante el tiempo de seguimiento, presente las cifras y las tasas de eventos en intervalos apropiados del seguimiento, como una tabla de vida de Kaplan-Meier o de manera gráfica. Puede ser preferible realizar gráficas de incidencia acumulada que partan de 0% en lugar de que disminuyan a partir del 100%, especialmente si la tasa del evento es menor, por ejemplo, del 30%153. Considere presentar esta información por separado para los participantes en diversas categorías de la exposición de interés. Si un estudio de cohortes está investigando otros resultados relacionados con el tiempo (p.ej., marcadores cuantitativos de una enfermedad, como la presión sanguínea), presente medidas resumen apropiadas (por ejemplo, medias y desviaciones estándar) a lo largo del tiempo, quizás en una tabla o una figura.

Para los estudios transversales recomendamos presentar el mismo tipo de información sobre eventos resultado prevalentes o medidas de resumen. Para los estudios de casos y controles se indicarán las exposiciones para los casos y los controles por separado, como frecuencias o medidas resumen cuantitativas154. Para todos los diseños, también puede resultar útil tabular los eventos resultado o las exposiciones continuas en categorías, incluso si los datos no se analizan como tales.

“Inicialmente consideramos las siguientes variables como posibles confusores mediante un análisis estratificado de Mantel-Haenszel: (…) las variables que incluimos en los modelos de regresión logística finales fueron aquellas (…) que producían un cambio del 10% en la odds ratio después del ajuste de Mantel-Haenszel”155.

Tabla adaptada de Tilhonen et al156.

Tasas relativas de rehospitalización por tratamiento en pacientes de atención primaria después de la primera hospitalización por esquizofrenia o un trastorno esquizoafectivo

En muchas situaciones los autores pueden presentar los resultados del análisis sin ajustar o mínimamente ajustados, y análisis completamente ajustados. Recomendamos presentar los análisis no ajustados junto con los datos principales, por ejemplo el número de casos y de controles expuestos y no expuestos. Esto permite que el lector comprenda los datos que están detrás de las medidas de la asociación (véase también el punto 15). Para los análisis ajustados, indique el número de personas en el análisis, ya que este número puede diferir debido a valores ausentes en las covariables (véase también el punto 12c). Los estimadores se deben proporcionar con intervalos de confianza.

Los lectores pueden comparar las medidas de asociación no ajustadas con las ajustadas por posibles confusores y juzgar cuánto se modifican y en qué dirección. Pueden pensar que los resultados “ajustados” equivalen a la parte causal de la medida de asociación, pero estos resultados no necesariamente están libres de un error de muestreo aleatorio, un sesgo de selección o una confusión residual (véase el Recuadro 5). Así, se debe tener mucho cuidado cuando se interpreten los resultados ajustados, ya que su validez a menudo depende crucialmente del conocimiento completo de los confusores importantes, de su determinación precisa y de la especificación apropiada en el modelo estadístico (véase también el punto 20)157,158.

Los autores deben explicar todos los posibles confusores considerados y los criterios para excluir o incluir variables en los modelos estadísticos. Las decisiones acerca de la exclusión o la inclusión de variables se deben guiar por el conocimiento o por suposiciones explícitas sobre las relaciones causales. Las decisiones incorrectas pueden introducir sesgos, por ejemplo incluyendo las variables que están en la línea causal entre la exposición y la enfermedad (a menos que el propósito sea evaluar qué parte del efecto está producida por la variable intermediaria). Si la decisión para incluir una variable en el modelo se basó en un cambio en el estimador, es importante indicar qué cambio se consideró suficientemente importante para justificar su inclusión. Si se empleó una estrategia de modelado mediante “eliminación hacia atrás” o “inclusión hacia adelante” para la selección de los confusores, explique el proceso e indique el nivel de significación para rechazar la hipótesis nula en ausencia de confusores. Cabe destacar que nosotros, al igual que otros autores, no recomendamos seleccionar los confusores basándose únicamente en la significación estadística147,159,160.

Estudios recientes sobre la calidad de los artículos de estudios epidemiológicos han hallado que la mayoría especifican los intervalos de confianza4. Sin embargo, pocos autores explican la selección de sus variables confusoras4,5.

Tabla adaptada de Sagiv et al161.

Categorizar datos continuos tiene varias implicaciones importantes para el análisis (véase el Recuadro 4) y también afecta la presentación de los resultados. Empleando tablas, los resultados se deben mostrar para cada categoría de la exposición, por ejemplo como número de personas en riesgo, personas-tiempo en riesgo, y si es relevantes por separado para cada grupo (p.ej., los casos y los controles). Los detalles de las categorías usadas pueden ayudar a la comparación de estudios y a los metaanálisis. Si los datos se han agrupado usando puntos de corte convencionales, como los límites del índice de masa corporal162, los límites grupales (p.ej., los intervalos de valores) se pueden derivar fácilmente, con excepción de las categorías más altas y más bajas. Si se utilizan categorías derivadas de percentiles, los límites de la categoría no se pueden deducir de los datos. Como mínimo, los autores deben indicar los límites de la categoría; también es útil especificar el intervalo de los datos y la media o la mediana dentro de las categorías.

“Se estimó que el uso de terapia hormonal sustitutiva durante 10 años resulta en cinco (IC95%: 3–7) cánceres de mama adicionales por cada 1000 usuarias de preparaciones de estrógenos solos y en 19 (15–23) cánceres adicionales por 1000 usuarias de combinaciones de estrógenos-progestágenos’’163.

Los resultados de los estudios que investigan la asociación entre una exposición y una enfermedad se presentan comúnmente en términos relativos, como razones de riesgos, de tasas o de odds (véase el Recuadro 8). Las medidas relativas indican la fuerza de la asociación entre una exposición y una enfermedad. Si el riesgo relativo está lejos de 1, es menos probable que la asociación se deba a un factor de confusión164,165. Los efectos relativos o las asociaciones tienden a ser más consistentes a lo largo de estudios y de poblaciones que las medidas absolutas, pero lo que a menudo tiende a ser el caso puede ser irrelevante en una situación particular. Por ejemplo, se obtuvieron riesgos relativos similares para los factores de riesgo cardiovasculares clásicos para los hombres que vivían en Irlanda del Norte, Francia, Estados Unidos y Alemania, a pesar de que el riesgo subyacente de enfermedad cardiaca coronaria varía sustancialmente entre estos países 166,167. En cambio, en un estudio sobre la hipertensión como factor de riesgo para la mortalidad por enfermedad cardiovascular, los datos eran más compatibles con una diferencia de tasas constante que con una razón de tasas constante168.

Los modelos estadísticos que más se utilizan, incluyendo las regresiones logística169 y proporcional de riesgos (Cox)170, se basan en medidas de razón. En estos modelos se distinguen fácilmente las desviaciones de las medidas de efecto con respecto a la constante. Sin embargo, las medidas que evalúan desviaciones de la aditividad con respecto a las diferencias de riesgo, como el exceso de riesgo relativo de la interacción (RERI, véanse el punto 12b y el Recuadro 8), se pueden estimar a partir de los modelos basados en medidas de razón.

En muchas circunstancias, el riesgo absoluto asociado a una exposición es de mayor interés que el riesgo relativo. Por ejemplo, si se centra la atención en los efectos nocivos de un fármaco, se deseará saber el número de casos adicionales por unidad de tiempo de uso (por ejemplo, días, semanas o años). El ejemplo presenta el número adicional de casos de cáncer de mama por cada 1000 mujeres que utilizaron terapia hormonal de reemplazo durante 10 años163. Medidas como el riesgo o la fracción atribuible poblacional pueden ser útiles para estimar qué proporción de la enfermedad se podría prevenir si se elimina la exposición. Estas medidas se deben presentar preferiblemente junto con una medida de incertidumbre estadística (por ejemplo, intervalos de confianza como en el ejemplo). Los autores deben ser conscientes de las fuertes suposiciones que se hacen en este contexto, incluyendo una relación causal entre un factor de riesgo y una enfermedad (véase también el Recuadro 7)171. Debido a la ambigüedad semántica y a la complejidad que implica, los autores deben indicar detalladamente qué métodos utilizaron para calcular los riesgos atribuibles, idealmente presentando las fórmulas usadas 172.

Un estudio reciente de los resúmenes de 222 artículos publicados en las revistas médicas más importantes encontró que en el 62% de los resúmenes de ensayos aleatorizados que incluyeron una medida de razón se presentaban los riesgos absolutos, en comparación con sólo el 21% de los resúmenes de los estudios de cohortes173. Una búsqueda de texto libre en Medline de 1966 a 1997 mostró que 619 artículos mencionaron riesgos atribuibles en el título o en el resumen, en comparación con 18.995 que usaban solamente medidas de riesgo relativo u odds ratios, es decir, una proporción de 1 a 31174.

Tabla modificada de Vanderbroucke et al182 por Botto183.

Tabla adaptada de Wei et al184.

Además del análisis principal, en los estudios observacionales a menudo se hacen otros análisis. Pueden referirse a subgrupos específicos, a la posible interacción de factores de riesgo, al cálculo de riesgos atribuibles o al uso de definiciones alternativas de las variables en estudio durante el análisis de sensibilidad.

Hay un debate sobre los peligros asociados al análisis de subgrupos, y en general con la multiplicidad de análisis4,104. En nuestra opinión, también hay una tendencia muy acentuada a buscar evidencias de asociaciones específicas en subgrupos o de modificación del efecto, cuando los resultados globales sugieren poco o ningún efecto. Por otra parte, puede ser valioso explorar si una asociación global parece consistente en varios subgrupos, preferiblemente los preespecificados, en especial cuando un estudio es lo suficiente grande como para tener bastantes datos en cada subgrupo. Un segundo tema de discusión son los subgrupos interesantes que aparecen durante el análisis de datos. Puede que sean hallazgos importantes, pero también puede que aparezcan por casualidad. Algunos argumentan que no es posible ni necesario informar al lector sobre todos los análisis de subgrupos llevados a cabo, ya que análisis futuros de otros datos indicarán en qué medida estos primeros y estimulantes resultados pasan la prueba del tiempo9. Nosotros recomendamos a los autores señalar qué análisis se planificaron y cuáles no (véanse también los puntos 4, 12b y 20). Esto permitirá que los lectores juzguen las implicaciones de la multiplicidad, considerando la posición del estudio respecto al continuo que va del descubrimiento a la verificación o a la refutación.

Una tercera cuestión de debate es cómo se deben evaluar los efectos conjuntos y las interacciones de los factores de riesgo: ¿en escalas aditivas o multiplicativas, o la escala se debe determinar por el modelo estadístico que mejor ajuste? (Véanse también el punto 12b y el Recuadro 8.) Una opción apropiada es indicar por separado el efecto de cada exposición, así como el efecto conjunto, si es posible en una tabla, como en el primer ejemplo de arriba183 o como en el estudio de Martinelli et al185. Esta tabla ofrece al lector suficiente información para evaluar tanto la interacción aditiva como la multiplicativa (en el Recuadro 8 se muestra cómo se hacen estos cálculos). Los intervalos de confianza para los efectos aislados y en conjunto pueden ayudar al lector a juzgar la potencia de los datos. Además, los intervalos de confianza de las medidas de interacción, como el exceso del riesgo relativo de la interacción (RERI), se relacionan con las pruebas de interacción o de homogeneidad. Un problema recurrente es que los autores utilizan comparaciones de valores p entre subgrupos, lo que lleva a suponer erróneamente una modificación del efecto. Por ejemplo, una asociación estadísticamente significativa en una categoría (hombres), pero no en la otra (mujeres), en sí misma no proporciona evidencia de la modificación del efecto. Del mismo modo, los intervalos de confianza para cada estimador concreto se utilizan a veces de forma inadecuada para inferir que no hay interacción cuando los intervalos se solapan. Se consigue una inferencia más válida evaluando directamente si la magnitud de una asociación difiere entre los subgrupos.

Los análisis de sensibilidad son útiles para investigar la influencia de las decisiones que se toman durante el análisis estadístico, y para investigar la robustez de los hallazgos con respecto a los datos ausentes o a los posibles sesgos (véase también el punto 12b). Es necesario tener un criterio explícito acerca de la cantidad de información sobre tales análisis. Si se realizaron muchos análisis de sensibilidad, puede ser poco práctico presentar los resultados detallados de todos ellos. A veces puede ser suficiente señalar que se realizaron los análisis de sensibilidad y que fueron consistentes con los principales resultados presentados. La presentación detallada es más apropiada si el problema investigado es importante o si las estimaciones del efecto varían considerablemente59,186.

Pocock et al.4 encontraron que 43 de 73 artículos que presentaban estudios observacionales contenían análisis de subgrupos. La mayoría señalaba diferencias entre grupos, pero solamente ocho artículos presentaban una evaluación formal de la interacción (véase el punto 12(b)).

“Nuestra hipótesis era que pertenecer a una etnia minoritaria estaría asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), pero que la asociación se explicaría sustancialmente por el nivel socioeconómico (NSE). Esta hipótesis no se confirmó. Después de ajustar por la edad y por NSE, siguieron existiendo diferencias altamente significativas en el índice de masa corporal, la presión sanguínea, la diabetes y la inactividad física entre las mujeres blancas y las mujeres de raza negra, así como con las méxico-americanas. Además, encontramos grandes diferencias en los factores de riesgo para ECV por NSE, un hallazgo que ilustra la situación de alto riesgo tanto de las mujeres en la etnia minoritaria como de las mujeres blancas con NSE bajo”199.

Es una buena práctica comenzar la discusión con un resumen breve de los principales hallazgos del estudio. Un resumen corto recuerda a los lectores los hallazgos principales y les ayuda a evaluar si las interpretaciones subsecuentes y las implicaciones mostradas por los autores están apoyadas por los hallazgos.

“Dado que la frecuencia del consejo aumenta con el mayor grado de obesidad, nuestros estimadores pueden sobrestimar la verdadera prevalencia de la búsqueda de ayuda. Las encuestas telefónicas también pueden sobrestimar la verdadera prevalencia del consejo. Aunque las personas sin teléfono tienen similares grados de sobrepeso que las personas con teléfono, aquéllas sin este servicio tienden a ser menos educadas, un factor asociado con menos consejo en nuestro estudio. También llama la atención el posible sesgo causado por los que rechazaron participar, así como por los que rechazaron responder a las preguntas acerca del peso corporal. Además, debido a que los datos se recogieron transversalmente, no podemos inferir que el consejo precediera al intento del paciente de perder peso”200.

La identificación y la discusión de las limitaciones de un estudio son una parte esencial del artículo científico. Es importante no sólo identificar el origen de los sesgos y de la confusión que pueden afectar los resultados, sino también comentar la importancia relativa de los diferentes sesgos, incluyendo la dirección y la magnitud de cualquier posible sesgo (véanse el Recuadro 3 y el punto 9).

Los autores deben discutir también cualquier imprecisión de los resultados. Esta imprecisión puede surgir respecto a varios aspectos del estudio, incluyendo su tamaño (punto 10) y la medida de la exposición, los confusores y los resultados (punto 8). La incapacidad para medir con precisión los verdaderos valores de una exposición tiende a derivar en un sesgo hacia la unidad: cuanto menor sea la precisión en la medida del factor de riesgo, mayor será el sesgo. Este efecto se ha descrito como “atenuación”201,202 y más recientemente como “sesgo de dilución por la regresión”203. Sin embargo, cuando los factores de riesgo correlacionados se miden con diferentes niveles de imprecisión, el riesgo relativo ajustado asociado a ellos puede estar sesgado en la dirección o en contra de la unidad204–206.

Al comentar las limitaciones, los autores pueden comparar su estudio con otros de la literatura en términos de validez, generalización y precisión. Con este enfoque, cada estudio se puede ver como una contribución a la literatura, no como una base autónoma para la inferencia y la acción207. Sorprendentemente, la discusión de las limitaciones importantes de un estudio a veces se omite en los artículos publicados. Una encuesta entre los autores que habían publicado artículos de investigación original en la revista The Lancet encontró que los investigadores señalaban las debilidades importantes de los estudios en la encuesta, pero no en los artículos que habían publicado192.

“Cualquier explicación de una asociación entre muerte por infarto de miocardio y uso de anticonceptivos orales de segunda generación debe ser una conjetura. No hay evidencia publicada que sugiera un mecanismo biológico directo, y no hay otros estudios epidemiológicos con resultados relevantes. (…) El incremento en el riesgo absoluto es muy pequeño y probablemente se aplique predominantemente a fumadores. Debido a la falta de evidencia que lo confirme, y considerando que el análisis se basó en cifras relativamente pequeñas, se necesitan más pruebas al respecto. No recomendaríamos ningún cambio en la práctica de prescripción basándose en estos resultados”120.

El núcleo de la sección de la discusión es la interpretación de los resultados del estudio. La sobreinterpretación es común y de humanos; aun cuando nos esforzamos por ofrecer una evaluación objetiva, con frecuencia los revisores nos señalan que fuimos muy lejos en algunos aspectos. Cuando se interpreten los resultados, los autores deben considerar la naturaleza del estudio basándose en la verificación continua de los descubrimientos y en las posibles fuentes de sesgo, incluyendo las pérdidas durante el seguimiento y la no participación (ver puntos 9, 12 y 19). Se deben considerar adecuadamente el tema de la confusión (punto 16a) y los resultados relevantes del análisis de sensibilidad, así como el problema de la multiplicidad y el análisis de los diferentes subgrupos (punto 17). Los autores siempre deben tener en cuenta la confusión residual debida a variables no medidas o a una determinación imprecisa de los confusores. Por ejemplo, el nivel socioeconómico se asocia con varios resultados en salud y a menudo difiere entre los grupos que se comparan. Las variables que se utilizan para medir el nivel socioeconómico (ingresos, educación u ocupación) representan otras exposiciones no medidas y no definidas, y el verdadero confusor será medido, por definición, con error208. Los autores deben discutir el rango real de incertidumbre en los estimadores, el cual es mayor que la incertidumbre estadística reflejada en los intervalos de confianza. Esto último no toma en consideración otras incertidumbres que surgen del diseño, la implementación y los métodos de medida del estudio209.

Para guiar el juicio y las conclusiones respecto a la causalidad, algunos pueden encontrar útiles los criterios propuestos por Bradford Hill164 en 1965. ¿Cuán fuerte es la asociación con la exposición? ¿Precedió la exposición al inicio de la enfermedad? ¿La asociación es consistente con observaciones en diferentes estudios y contextos? ¿Hay evidencia que apoye los hallazgos provenientes de estudios experimentales, incluyendo estudios de laboratorio y en animales? ¿Cuán específica es la exposición para el efecto que se le imputa y existe una relación dosis-respuesta? ¿La asociación es biológicamente plausible? No obstante, estos criterios no se deben aplicar mecánicamente. Por ejemplo, algunos han argumentado que un riesgo relativo por debajo de 2 o 3 se debe ignorar210,211. Esto es contrario a lo expuesto por Cornfield et al127 acerca de la fuerza de los riesgos relativos grandes (ver punto 12b). Aunque un efecto causal es más probable con un riesgo relativo de 9, no se puede deducir que uno por debajo de 3 sea necesariamente falso. Por ejemplo, el pequeño incremento en el riesgo de presentar leucemia en la niñez después de haber recibido radiaciones intraútero es verosímil porque tiene que ver con un efecto adverso de un procedimiento médico, para el cual ninguna explicación alternativa es obvia212. Además, los efectos cancerígenos de la radiación están bien establecidos. El doble del riesgo de cáncer de ovario asociado a comer 2 o 4 huevos por semana no es creíble inmediatamente, puesto que los hábitos alimentarios se asocian con un gran número de factores del estilo de vida, así como con el nivel socioeconómico213. En contraste, la credibilidad de los ampliamente debatidos hallazgos epidemiológicos respecto a las diferencias en el riesgo de trombosis entre los distintos tipos de anticonceptivos orales aumentó enormemente por las diferencias en la coagulación que se encontraron en un estudio clínico cruzado y aleatorizado214. Siempre se debe incluir una discusión de la evidencia externa de diferentes tipos de estudios, pero esto puede ser particularmente importante para aquellos que comuniquen pequeños incrementos en el riesgo. Además, los autores deben contextualizar sus resultados con estudios similares y explicar cómo el nuevo estudio afecta el cuerpo de evidencia existente, idealmente refiriéndose a una revisión sistemática.

“¿Son aplicables nuestras estimaciones a otros pacientes infectados por el VIH-1? Ésta es una pregunta importante, porque la precisión de los modelos pronóstico tiende a ser menor cuando se aplican datos distintos a los utilizados para el modelo. Nosotros tratamos este problema simplificando la complejidad de los modelos y escogiendo aquellos que mejor se generalizaran para las cohortes omitidas en el procedimiento de estimación. Nuestra base de datos incluyó pacientes de muchos países de Europa y Norteamérica que fueron tratados en diferentes contextos. La diversidad de pacientes fue amplia: se incluyeron hombres y mujeres, desde adolescentes hasta personas de edad avanzada, y las principales categorías de exposición estuvieron bien representadas. La gravedad de la inmunodeficiencia basal varió desde no medible hasta muy grave, y la carga viral desde indetectable hasta extremadamente alta”215.

La generabilidad, también llamada validez externa o aplicabilidad, se refiere al grado en que los resultados de un estudio se pueden aplicar a otras circunstancias216. No hay validez externa per se; el término sólo es significativo con respecto a condiciones específicas muy claras217. ¿Se pueden aplicar los resultados a individuos, grupos o poblaciones que difieren de aquellos que participaron en el estudio en lo que se refiere a edad, sexo, etnia, gravedad de la enfermedad y condiciones de comorbilidad? ¿La naturaleza y el grado de las exposiciones son comparables, y la definición de los eventos de interés es relevante para otros contextos o poblaciones? ¿Los datos recogidos en estudios longitudinales varios años atrás siguen siendo relevantes hoy día? ¿Los resultados de las investigaciones sobre servicios de salud en un país son aplicables a los sistemas de salud de otros países?

Con frecuencia, la pregunta sobre si los resultados de un estudio tienen validez externa es una cuestión de juicio que depende del contexto del estudio, de las características de los participantes, de las exposiciones estudiadas y de los desenlaces evaluados. Por lo tanto, es crucial que los autores presenten a los lectores información adecuada respecto a las condiciones y el lugar del estudio, los criterios de elegibilidad, las exposiciones y cómo se midieron, la definición del desenlace evaluado, así como el periodo de reclutamiento y de seguimiento. También son relevantes el grado de no participación y la proporción de participantes no expuestos en que se desarrolló el resultado. El conocimiento del riesgo absoluto y de la prevalencia de la exposición, que a menudo varían en las diferentes poblaciones, son de ayuda cuando se aplican resultados a otros ámbitos o poblaciones (véase el Recuadro 7).

Algunas publicaciones solicitan a los autores que declaren la presencia o ausencia de financiación y otros conflictos de intereses 100,218. Varias investigaciones muestran fuertes asociaciones entre el origen de la financiación y las conclusiones de los artículos de investigación219–222. Las conclusiones de algunos estudios clínicos aleatorizados han recomendado el fármaco en estudio como de elección con mucha más frecuencia (odds ratio de 5,3) si el estudio estaba financiado por organizaciones lucrativas, aun después de ajustar por el tamaño del efecto223. Otros estudios documentan la influencia de las industrias del tabaco y de telecomunicaciones en las investigaciones que éstas financian224–227. También hay ejemplos de influencia indebida cuando el patrocinador es el gobierno u organizaciones no lucrativas.

Los autores o patrocinadores pueden tener conflictos de intereses que influyan en cualquiera de los siguientes aspectos: el diseño del estudio228, la selección de las exposiciones228,229, los desenlaces230, los métodos estadísticos231 y la publicación selectiva de los resultados230 y de los estudios232. En consecuencia, el papel de los patrocinadores se debe describir con detalle: en qué parte del estudio tienen responsabilidad directa (por ejemplo, el diseño, la recogida de los datos, los análisis, el borrador del manuscrito, la decisión de publicar)100. Otras fuentes de influencia indebida incluyen a los empleadores (por ejemplo, los administradores de la universidad en el caso de los investigadores académicos y de los supervisores del gobierno, especialmente los asignados por motivos políticos, para los investigadores gubernamentales), comités asesores, litigantes y grupos de interés especiales.