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pneumoniae</span>&#44; la mayor&#237;a de las infecciones neumoc&#243;cicas se deben a un grupo reducido de ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&#44; estudios epidemiol&#243;gicos nacionales recientemente publicados destacan su incremento como causa de episodios de OMA recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; y en la actualidad es causa de hasta el 42&#37; de los casos&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el a&#241;o 2001 est&#225; disponible en Espa&#241;a la vacuna antineumoc&#243;cica conjugada 7-valente &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Prevenar</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; que incluye los serotipos 4&#44; 6B&#44; 9V&#44; 14&#44; 18C&#44; 19F y 23F&#46; En fechas recientes han sido autorizadas por la Agencia Europea del Medicamento dos nuevas vacunas antineumoc&#243;cicas conjugadas&#58; la vacuna 10-valente conjugada con la prote&#237;na D de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; y la vacuna 13-valente conjugada con toxina dift&#233;rica CRM<span class="elsevierStyleInf">197</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> es una vacuna 10-valente que incluye tres serotipos adicionales a los de <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;1&#44; 5 y 7F&#41;&#44; y utiliza la prote&#237;na D de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable para conjugar 8 de los 10 serotipos incluidos&#46; Est&#225; indicada para la inmunizaci&#243;n activa frente a ENI y OMA causadas por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> en lactantes y ni&#241;os a partir de 6 semanas de edad y hasta los 2 a&#241;os de edad&#46; Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados demostraron que <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> es eficaz en la prevenci&#243;n de los episodios de OMA producidos por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> incorpora 6 serotipos adicionales respecto a <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;1&#44; 5&#44; 7F&#44; 3&#44; 6A y 19A&#41;&#44; conjugados con toxina dift&#233;rica CRM<span class="elsevierStyleInf">197</span>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo es comparar mediante una modelizaci&#243;n econ&#243;mica los resultados en salud y los costes esperados de dos intervenciones sanitarias&#44; en este caso dos nuevas vacunas&#44; desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se emple&#243; un modelo desarrollado para evaluar el impacto de la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica en Canad&#225;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y que posteriormente fue adaptado para Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se trata de un modelo determin&#237;stico poblacional en forma de &#225;rbol de decisi&#243;n con un horizonte temporal de 1 a&#241;o&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra la estructura b&#225;sica del modelo&#46; Para la adaptaci&#243;n del modelo se siguieron las gu&#237;as nacionales de evaluaci&#243;n econ&#243;mica de intervenciones sanitarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los costes se expresaron en euros del a&#241;o 2010&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la selecci&#243;n y la validaci&#243;n de los datos necesarios en el an&#225;lisis &#40;datos epidemiol&#243;gicos&#44; eficacia de las vacunas y costes sanitarios asociados a las enfermedades&#41; se cont&#243; con un panel de expertos cl&#237;nicos formado por dos pediatras &#40;atenci&#243;n primaria y hospital&#41; y un microbi&#243;logo&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos casos en que se dispuso de dos o m&#225;s fuentes para la obtenci&#243;n de alg&#250;n dato&#44; se seleccionaron siempre los que ofreciesen una aproximaci&#243;n m&#225;s conservadora para el an&#225;lisis&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se detallan los principales datos de entrada requeridos por el modelo&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Datos epidemiol&#243;gicos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n infantil menor de 2 a&#241;os en Espa&#241;a se estim&#243; en unos 456&#46;000 ni&#241;os&#44; seg&#250;n los datos del Instituto Nacional de Estad&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La distribuci&#243;n espec&#237;fica de los serotipos neumoc&#243;cicos por grupo de edad para Espa&#241;a se obtuvo del Laboratorio de Referencia de Neumococos del Instituto de Salud Carlos III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de incidencia anual de ENI &#40;meningitis y bacteriemia&#41; se calcul&#243; a partir del n&#250;mero de casos hospitalizados por ENI registrados en el Conjunto M&#237;nimo B&#225;sico de Datos al alta hospitalaria &#40;CMBD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La mortalidad espec&#237;fica tambi&#233;n se calcul&#243; seg&#250;n los datos del CMBD espec&#237;ficos por grupo de edad&#46; Las incidencias de secuelas con discapacidad neurol&#243;gica y auditiva se tomaron del modelo original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de incidencia espec&#237;fica por edad para neumon&#237;a que requiere hospitalizaci&#243;n&#44; as&#237; como su mortalidad asociada&#44; se calcularon a partir del CMBD&#46; Debido a la ausencia de datos de pacientes ambulatorios en Espa&#241;a&#44; se aplic&#243; la relaci&#243;n entre casos ambulatorios y casos hospitalarios de Francia &#40;base de datos Thales&#41; a la incidencia de casos hospitalarios en Espa&#241;a&#46; La proporci&#243;n de neumon&#237;as atribuidas a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> y a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable se asumi&#243; como del 20&#37; y el 5&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proporci&#243;n de episodios de OMA ambulatorios se tom&#243; de los resultados del estudio de Garc&#233;s-S&#225;nchez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> en ni&#241;os menores de 5 a&#241;os en la Comunidad Valenciana&#46; La proporci&#243;n de casos atribuidos a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable se obtuvo de una revisi&#243;n sistem&#225;tica de estudios epidemiol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; que la estimaba en 35&#44;9&#37; y 32&#44;3&#37;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las miringotom&#237;as se consideraron procedimientos hospitalarios y se estimaron a partir del CMBD&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> ofrece informaci&#243;n detallada sobre las fuentes empleadas para cada par&#225;metro epidemiol&#243;gico utilizado en el modelo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Eficacia de la vacunaci&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso base consider&#243; una cobertura media vacunal del 90&#37; de la poblaci&#243;n en edad de ser vacunada&#46; El esquema de vacunaci&#243;n considerado fue de una dosis en los meses 2&#44; 4 y 6 tras el nacimiento y una cuarta dosis de recuerdo en el mes 13&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia frente a la ENI espec&#237;fica por serotipo para <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> se consider&#243; similar a la indicada por Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> para <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; Para los tres serotipos adicionales &#40;1&#44; 5 y 7F&#41; incluidos en <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> se consider&#243; la eficacia media frente al resto de los serotipos &#40;94&#44;7&#37;&#41;&#46; Tambi&#233;n se asumi&#243; una eficacia por protecci&#243;n cruzada frente al serotipo 6A del 76&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los mismos supuestos se asumieron para <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; aunque en su caso la eficacia media fue considerada para los seis serotipos adicionales &#40;1&#44; 3&#44; 5&#44; 6A&#44; 7F y 19A&#41;&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de la vacunaci&#243;n para prevenir la neumon&#237;a se estim&#243; a partir de la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Se asumi&#243; que <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> evitar&#237;an un 4&#44;3&#37; de los casos ambulatorios&#46; Para las neumon&#237;as que requieren hospitalizaci&#243;n se estim&#243; que <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> evitar&#237;a un 40&#37; de los casos&#44; frente a un 46&#37; <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; La alta eficacia de ambas vacunas para prevenir casos de neumon&#237;a graves se deber&#237;a a que las dos incluyen el serotipo 1&#44; causante de gran n&#250;mero de neumon&#237;as complicadas y empiemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El porcentaje de casos de OMA neumoc&#243;cica cubiertos por los serotipos incluidos en <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> se estim&#243; en un 71&#44;6&#37; y un 82&#44;2&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Los datos de eficacia para la prevenci&#243;n de OMA con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> se basaron en el estudio POET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; que mostr&#243; una reducci&#243;n de los episodios de OMA causados por serotipos incluidos en la vacuna del 57&#44;6&#37;&#44; y de episodios causados por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable del 35&#44;6&#37;&#46; Para <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> la reducci&#243;n de los casos de OMA por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> se consider&#243; del 57&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; y sin eficacia frente a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La m&#225;xima eficacia global frente a la OMA se calcul&#243; en un 22&#44;9&#37; para <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y un 11&#44;2&#37; para <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las asunciones de eficacia empleadas en el caso base se especifican en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Costes</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un an&#225;lisis de los costes directos sanitarios desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El coste total incluy&#243; los costes de vacunaci&#243;n &#40;coste farmacol&#243;gico y de administraci&#243;n&#41; y los costes derivados del tratamiento de los casos de ENI&#44; neumon&#237;a y OMA&#46; Se consider&#243; un coste de 38&#44;36 &#8364; por dosis de <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y de 49&#44;91 &#8364; por dosis de <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Precio de Venta Laboratorio a partir del PVP IVA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#41;&#44; con un coste por cada administraci&#243;n de 4&#44;88 &#8364;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El coste del tratamiento de cada episodio de enfermedad o secuela se estim&#243; seg&#250;n su correspondiente Grupo Relacionado de Diagn&#243;stico &#40;GRD&#41;&#44; o bien a partir del consumo de recursos correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> muestra los costes unitarios utilizados en el modelo&#44; as&#237; como las fuentes de su obtenci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Medida de los resultados</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado del an&#225;lisis de coste-efectividad se calcul&#243; como la relaci&#243;n entre los costes y los AVAC incrementales entre <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; Los AVAC se estimaron mediante los valores de utilidad para las distintas enfermedades o secuelas derivadas de ellas&#44; ponderando por la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis de sensibilidad</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para valorar la influencia de la incertidumbre de los par&#225;metros en los resultados del estudio y evaluar la robustez de los resultados obtenidos&#44; realizamos un an&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico mediante una simulaci&#243;n de Monte-Carlo de segundo orden&#46; En &#233;l se realizaron 1000 simulaciones sobre la relaci&#243;n coste-efectividad incremental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Para ello&#44; se seleccionaron unas distribuciones fijas y se estimaron los par&#225;metros de cada distribuci&#243;n en funci&#243;n de los datos primarios recopilados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La incertidumbre de los par&#225;metros epidemiol&#243;gicos de incidencia y mortalidad se evalu&#243; mediante una distribuci&#243;n triangular &#40;&#177; 20&#37;&#41;&#46; Para el resto de los par&#225;metros &#40;distribuci&#243;n de serotipos&#44; distribuci&#243;n de pat&#243;genos&#44; eficacia&#44; costes y utilidades&#41;&#44; la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> muestra las distribuciones empleadas para evaluar la incertidumbre&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del an&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico del modelo se expresaron mediante el plano de coste-efectividad&#44; en el cual se representan en abscisas los AVAC incrementales y en ordenadas los costes incrementales de <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> frente a <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; Cada punto mostrado en el plano corresponde a una simulaci&#243;n seg&#250;n los par&#225;metros y distribuciones estipulados&#46; En el mismo plano se muestra el umbral de eficiencia com&#250;nmente aceptado en Espa&#241;a &#40;30&#46;000 &#8364;&#47;AVAC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectividad</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a> muestra el n&#250;mero de casos esperados de las distintas enfermedades junto al n&#250;mero de AVAC perdidos asociados a las opciones de vacunar con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> o con <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vacunaci&#243;n universal con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> evitar&#237;a un 9&#37; m&#225;s de casos de OMA y un 29&#37; m&#225;s de miringotom&#237;as&#44; mientras que la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> podr&#237;a evitar un 22&#37; m&#225;s casos de ENI&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> evitar&#237;a m&#225;s casos de OMA y&#44; en consecuencia&#44; un mayor n&#250;mero de visitas ambulatorias y de prescripciones de antibi&#243;ticos &#40;9&#37;&#41;&#46; Por tanto&#44; la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> obtendr&#237;a un mayor n&#250;mero de AVAC &#40;143 AVAC adicionales&#41;&#44; principalmente por la reducci&#243;n de la morbilidad asociada a los casos de OMA y por las miringotom&#237;as evitadas&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asumiendo que un 87&#37; de los casos de OMA se tratan con antibi&#243;ticos&#44; la reducci&#243;n de 41&#46;513 casos de OMA podr&#237;a evitar alrededor de 36&#46;324 prescripciones de estos f&#225;rmacos&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Costes</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal y como puede verse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#44; la estrategia de vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> podr&#237;a resultar unos 22 millones de euros menos costosa que la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; principalmente debido a la mayor eficacia para prevenir episodios de OMA y al menor coste de adquisici&#243;n de la vacuna&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Coste-efectividad y an&#225;lisis de sensibilidad</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis del coste incremental por AVAC muestra que la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> resultar&#237;a ser una alternativa dominante&#44; ya que tendr&#237;a el potencial de ofrecer un mayor n&#250;mero de AVAC a un menor coste con respecto a <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del an&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico mostraron la robustez de los resultados cuando se consideraba la incertidumbre y la variabilidad de los principales par&#225;metros del modelo&#46; El 89&#37; de las 1000 simulaciones llevadas a cabo presentaron un menor coste y un mayor n&#250;mero de AVAC&#44; lo que indica la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> como dominante frente a <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las nuevas vacunas antineumoc&#243;cicas conjugadas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; ofrecen una mayor cobertura de las distintas enfermedades gracias a la inclusi&#243;n de m&#225;s serotipos de neumococo&#46; De acuerdo con el modelo econ&#243;mico empleado&#44; la estrategia de vacunaci&#243;n de los ni&#241;os espa&#241;oles de entre 2 y 13 meses de edad con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> podr&#237;a suponer un menor coste y una mayor efectividad expresada como n&#250;mero de AVAC&#44; con respecto a la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; por lo que resulta una intervenci&#243;n coste-efectiva desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevada incidencia de OMA en la poblaci&#243;n infantil&#44; junto a la mayor protecci&#243;n frente a ella que puede proporcionar <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> al estar conjugada con la prote&#237;na D de <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&#44; resultar&#237;a en potenciales ahorros de costes por enfermedad adem&#225;s de en una mayor efectividad&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado&#44; los estudios epidemiol&#243;gicos nacionales destacan el aumento de los episodios de OMA recurrentes causados por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; otorgando a este pat&#243;geno hasta el 42&#37; de los casos&#46; As&#237; pues&#44; la asunci&#243;n empleada en el modelo &#40;32&#37; de OMA causadas por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&#41; puede considerarse conservadora&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201;sta es la primera evaluaci&#243;n econ&#243;mica sanitaria que compara directamente el impacto de las nuevas vacunas antineumoc&#243;cicas en Espa&#241;a&#44; y por lo tanto no es posible comparar nuestros resultados con los de otros trabajos&#46; Sin embargo&#44; recientemente se public&#243; un an&#225;lisis de coste-utilidad de la incorporaci&#243;n de estas nuevas vacunas conjugadas al programa de vacunaci&#243;n de la Comunidad de Madrid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Dicho an&#225;lisis eval&#250;a el impacto de las vacunas exclusivamente sobre la ENI y en la Comunidad de Madrid&#44; y sus resultados indican que la incorporaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> aportar&#237;a 224 AVAC frente a 70 AVAC con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; con un coste incremental de 16&#46;908 &#8364;&#47;AVAC ganado&#46; El an&#225;lisis concluye que la inclusi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> resultar&#237;a una estrategia coste-efectiva frente a <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; No es posible comparar los resultados del trabajo de Picazo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> con el presente estudio debido a que nuestro an&#225;lisis incluye el impacto de la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica tanto sobre la ENI como sobre la enfermedad no invasora &#40;OMA&#44; sus complicaciones&#44; consumo de recursos y costes asociados&#41;&#44; y hace una aproximaci&#243;n desde la perspectiva nacional&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas limitaciones de nuestro an&#225;lisis provienen de la ausencia de datos registrados sobre casos ambulatorios de neumon&#237;a y OMA&#46; En estos casos&#44; de los cuales no se dispon&#237;a de datos nacionales o bien se tuvo que recurrir a varias fuentes&#44; se cont&#243; con la validaci&#243;n por parte de un panel de expertos compuesto por dos pediatras &#40;atenci&#243;n primaria y hospital&#41; y un microbi&#243;logo&#46; Adem&#225;s&#44; cuando se dispuso de dos o m&#225;s datos para una misma variable del estudio se opt&#243; siempre por la que ofreciese una aproximaci&#243;n m&#225;s conservadora al an&#225;lisis&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De esta forma&#44; finalmente los datos ambulatorios para la neumon&#237;a se tomaron de un registro de casos ambulatorios del Sistema Nacional de Salud de Francia&#44; mientras que para la OMA la informaci&#243;n se obtuvo de un estudio retrospectivo llevado a cabo en ni&#241;os de la Comunidad Valenciana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio asume que <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> ofrece una protecci&#243;n adicional frente a la OMA causada por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&#44; tal como se recoge en el European Public Assessment Report emitido por la Agencia Europea del Medicamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> en el momento de la autorizaci&#243;n de la vacuna&#46; Se han realizado estudios cl&#237;nicos en los cuales se ha observado este efecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; y actualmente se est&#225;n llevando a cabo m&#225;s estudios cl&#237;nicos que buscan evaluar esta protecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> frente a las infecciones producidas por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> en la prevenci&#243;n de episodios de OMA por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable es uno de los datos que m&#225;s influyeron en los resultados del an&#225;lisis&#46; Por ello se incluy&#243; este valor en el an&#225;lisis de sensibilidad probabil&#237;stico&#44; con la intenci&#243;n de evaluar la robustez de los resultados del an&#225;lisis de coste-efectividad si se considerasen otros valores para dicha variable&#46; El an&#225;lisis de sensibilidad realiz&#243; m&#250;ltiples simulaciones del modelo alterando el valor de eficacia frente a la OMA por <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable entre los intervalos de confianza inferior y superior del ensayo cl&#237;nico de <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> del cual se tom&#243; el valor del caso base&#46; Los resultados de dicho an&#225;lisis mostraron que la mayor&#237;a de las simulaciones se mantuvieron en una relaci&#243;n de coste-efectividad incremental favorable a <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; tal como se aprecia en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; cabe mencionar que el presente estudio no incluye el efecto de la protecci&#243;n de grupo &#40;o de reba&#241;o&#41;&#44; que es como se conoce a la protecci&#243;n que tiene lugar en la poblaci&#243;n no inmunizada por el hecho de vacunar a un determinado grupo debido a la disminuci&#243;n del n&#250;mero de portadores del pat&#243;geno&#46; Puesto que el presente estudio pretend&#237;a evaluar el impacto directo de las vacunas en la poblaci&#243;n infantil&#44; este efecto de grupo no se incluy&#243;&#46; No obstante&#44; la misma herramienta de modelizaci&#243;n hab&#237;a sido utilizada previamente para analizar el coste-efectividad de la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> frente a un escenario de no vacunaci&#243;n&#44; teniendo en cuenta la protecci&#243;n de grupo sobre toda la poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Los resultados de aquel an&#225;lisis concluyeron que la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> frente a la estrategia de no vacunar resultar&#237;a coste-efectiva desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo adapta al entorno espa&#241;ol un modelo de evaluaci&#243;n econ&#243;mica con el objetivo de estimar el impacto de las nuevas vacunas antineumoc&#243;cicas conjugadas&#44; tanto sobre los costes como sobre los resultados en salud&#46; De acuerdo con el an&#225;lisis de coste-efectividad llevado a cabo&#44; la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> podr&#237;a tener una mayor efectividad&#44; medida como n&#250;mero de AVAC&#44; y a un menor coste que la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; por lo que resultar&#237;a una intervenci&#243;n coste-efectiva desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando la constante evoluci&#243;n de los patrones epidemiol&#243;gicos relacionados con la enfermedad neumoc&#243;cica en nuestro pa&#237;s&#44; ser&#237;a conveniente actualizar el presente an&#225;lisis conforme vaya surgiendo nueva evidencia al respecto&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Contribuciones de autor&#237;a</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#46; P&#233;rez y M&#46; Brosa desarrollaron el estudio y adaptaron la herramienta de modelizaci&#243;n econ&#243;mica al entorno nacional&#46; F&#46; P&#233;rez y M&#46; Brosa obtuvieron los datos y realizaron los an&#225;lisis&#46; R&#46; Morano e I&#46; P&#233;rez Escolano contribuyeron en la interpretaci&#243;n de los resultados y revisaron los borradores del manuscrito&#46; Todos los autores aprobaron la versi&#243;n final del manuscrito&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio ha contado con la financiaci&#243;n de&#160;GlaxoSmithKline S&#46;A&#46; para su realizaci&#243;n&#46; El an&#225;lisis lo realiz&#243; una empresa consultora independiente contratada por GlaxoSmithKline S&#46;A&#46; con ese fin&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">R&#46; Morano e I&#46; P&#233;rez-Escolano son empleados de GlaxoSmithKline Espa&#241;a&#44; empresa comercializadora de <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; F&#46; P&#233;rez y M&#46; Brosa son empleados de Oblikue Consulting S&#46;L&#46;&#44; consultora independiente contratada para la realizaci&#243;n del estudio&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">An&#225;lisis de coste-efectividad de la vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica pedi&#225;trica en Espa&#241;a&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se utiliz&#243; un modelo determin&#237;stico poblacional en forma de &#225;rbol de decisi&#243;n con un horizonte temporal de 1 a&#241;o para estimar el impacto de la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> sobre la poblaci&#243;n menor de 2 a&#241;os en Espa&#241;a&#44; bajo la perspectiva del Sistema Nacional de Salud&#46; Los datos epidemiol&#243;gicos se obtuvieron del Conjunto M&#237;nimo B&#225;sico de Datos al alta hospitalaria y de la literatura&#46; Los datos sobre costes se obtuvieron de bases de datos nacionales de costes sanitarios&#46; Los principales resultados en salud medidos fueron los casos evitados de enfermedad neumoc&#243;cica invasora&#44; otitis media aguda &#40;OMA&#41;&#44; miringotom&#237;as y hospitalizaciones por neumon&#237;a&#46; Todos los costes se expresaron en euros de 2010&#46; La efectividad se midi&#243; en a&#241;os de vida ajustados por calidad &#40;AVAC&#41;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El potencial demostrado por <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> para prevenir episodios de OMA causados por <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span> no tipificable podr&#237;a traducirse en la prevenci&#243;n adicional de 41&#46;513 episodios de OMA&#44; 36&#46;324 prescripciones de antibi&#243;ticos y 382 miringotom&#237;as&#44; y supondr&#237;an la ganancia de 143 AVAC frente a <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; El coste total de la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> resultar&#237;a unos 22 millones de euros menor&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La vacunaci&#243;n antineumoc&#243;cica de la poblaci&#243;n menor de 2 a&#241;os en Espa&#241;a con <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; en comparaci&#243;n con la vacunaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; podr&#237;a resultar en un mayor n&#250;mero de AVAC&#44; as&#237; como en una reducci&#243;n sustancial del coste total&#44; resultando una estrategia dominante en t&#233;rminos de coste-efectividad&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Serotipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Distribuci&#243;n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">18C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;9&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Informaci&#243;n adicional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Poblaci&#243;n espa&#241;ola&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Distribuci&#243;n por edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Instituto Nacional de Estad&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Distribuci&#243;n por serotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Media ponderada correspondiente para cada grupo de edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Laboratorio de Referencia de Neumococos&#44; Instituto de Salud Carlos III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incidencia de meningitis neumoc&#243;cica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Casos hospitalizados&#46; ICD-9 c&#243;digo 320&#46;1 &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CMBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Incidencia de bacteriemia neumoc&#243;cica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Casos hospitalizados&#46; ICD-9 c&#243;digo 038&#46;2 &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CMBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mortalidad por meningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Casos de muertes&#46; ICD-9 c&#243;digo 320&#46;1 &#40;2007&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CMBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mortalidad por bacteriemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Casos de muertes&#46; ICD-9 c&#243;digo 038&#46;2 &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CMBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Raz&#243;n de casos con secuelas por meningitis en ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;0&#37; por secuelas neurol&#243;gicas y 13&#44;3&#37; por discapacidad auditiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">McIntyre et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y Pomeroy et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1997 y 1990&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Raz&#243;n de casos con secuelas por meningitis en adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44;0&#37; por secuelas neurol&#243;gicas y 25&#44;4&#37; por discapacidad auditiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Auburtin et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y Kastenbauer et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2002 y 2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neumon&#237;a hospitalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ICD-9 c&#243;digo 481 &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neumon&#237;a&#44; casos ambulatorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Datos espa&#241;oles no disponibles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Base de datos Thales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mortalidad por neumon&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Casos de muertes&#46; ICD-9 c&#243;digo 481 &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Distribuci&#243;n por pat&#243;geno causante de neumon&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#44;0&#37; de los casos atribuibles a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> y 5&#44;0&#37; a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">De Wals et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Procedimientos de miringotom&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ICD-9 c&#243;digos por procedimiento 20&#46;0&#44; 20&#46;01 y 20&#46;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Episodios de OMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Distribuci&#243;n entre 0 y 5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Garc&#233;s-S&#225;nchez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Distribuci&#243;n por pat&#243;geno causante de OMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&#44;9&#37; de los casos atribuibles a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> y 32&#44;3&#37; a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leibovitz et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 7F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 9V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">94&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 18C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">97&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">97&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 19A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">94&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 19F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipo 23F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Whitney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Neumon&#237;a</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Casos hospitalizados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Black et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Casos ambulatorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Black et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">OMA por S&#46; pneumoniae y H&#46; influenzae no tipificable</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipos cubiertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&#44;2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prymula et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; Eskola et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serotipos no cubiertos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-33&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-33&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eskola et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-11&#44;0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prymula et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; Eskola et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Miringotom&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65&#44;8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Black et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&#205;tem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coste &#40;&#8364; de 2010&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Comentarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;una dosis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">38&#44;86 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precio venta laboratorio &#40;PVL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A partir de PVP IVA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;una dosis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49&#44;91 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Precio venta laboratorio &#40;PVL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A partir de PVP IVA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Administraci&#243;n por vacuna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;88 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Coste por administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Meningitis hospitalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46;221 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bacteriemia hospitalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46;450 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GRD c&#243;digo 417&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neumon&#237;a hospitalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;364 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GRD c&#243;digo 773&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neumon&#237;a ambulatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">221 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y Portalfarma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Episodio de otitis media aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y Portalfarma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Miringotom&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;613 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GRD c&#243;digo 62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Secuela neurol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">630 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Discapacidad auditiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">525 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">eSALUD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">Serotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Par&#225;metro&#58; serotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metro&#58; eficacia frente a ENI</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Distribuci&#243;n para serotipos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Distribuci&#243;n para <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Distribuci&#243;n para <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;4&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;4&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;0&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;93-0&#44;91&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;93-0&#44;91&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;1&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;4&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;76-0&#44;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;0&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;94-0&#44;62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;94-0&#44;62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;15&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;1&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;1-2&#44;45&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;1-2&#44;45&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;8&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;94-0&#44;57&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;94-0&#44;57&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;0&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;97-0&#44;69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;97-0&#44;69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;30&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;3&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;87-0&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;87-0&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;2&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;98-1&#44;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;98-1&#44;17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Distribuci&#243;n para <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Distribuci&#243;n para <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje eficacia primera dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triangular &#40;0&#44;26-0&#44;33-0&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triangular &#40;0&#44;26-0&#44;33-0&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje eficacia segunda dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triangular &#40;0&#44;53-0&#44;66-0&#44;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triangular &#40;0&#44;53-0&#44;66-0&#44;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje eficacia tercera dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;457&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;95-0&#44;457&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje eficacia cuarta dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;1-3&#44;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;1-3&#44;23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje hospitalizaciones por neumon&#237;a evitadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;4-0&#44;095&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;46-0&#44;095&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje de neumon&#237;as AP evitadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;04-0&#44;04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;04-0&#44;04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia OMA debida a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> &#40;serotipos en vacuna&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;58-0&#44;165&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;57-0&#44;135&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia OMA debida a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> &#40;serotipos no en vacuna&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;-0&#44;33-0&#44;153&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;-0&#44;33-0&#44;153&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia OMA debida a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;0&#44;36-0&#44;205&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lognormal &#40;-0&#44;11-0&#44;096&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje de casos de neumon&#237;a debidos a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;20&#44;0&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje de casos de neumon&#237;a debidos a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;5&#44;0&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje de casos de OMA debidos a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;35&#44;9&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje de casos de OMA debidos a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> no tipificable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirichlet &#40;32&#44;3&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Coste administraci&#243;n vacuna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triangular &#40;2-4&#44;88-7&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Costes directos de tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triangular &#40;&#177; 20&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Coste anual por secuela neurol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triangular &#40;&#177; 20&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Coste anual por secuela auditiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triangular &#40;&#177; 20&#37;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de utilidad por meningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Beta &#40;7&#44;70-324&#44;15&#41;</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Distribuci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de utilidad por bacteriemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Beta &#40;6&#44;46-811&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de utilidad por neumon&#237;a hospitalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Beta &#40;6&#44;46-811&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de utilidad por neumon&#237;a AP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Beta &#40;3&#44;61-607&#44;98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de utilidad por miringotom&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Triangular &#40;0&#44;004-0&#44;005-0&#44;006&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de utilidad por OMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Triangular &#40;0&#44;004-0&#44;005-0&#44;006&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de utilidad por secuela neurol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Triangular &#40;0&#44;32 -0&#44;4-0&#44;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">P&#233;rdida de utilidad por secuela auditiva causada por meningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Normal &#40;0&#44;06-0&#44;2-0&#44;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de eventos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de eventos <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de eventos <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Casos de meningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Casos de bacteriemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neumon&#237;a hospitalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">448&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">307&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">284&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neumon&#237;a ambulatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;447&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;102&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;102&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miringotom&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;312&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">565&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">947&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-382&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Episodios OMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">450&#46;498&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">369&#46;213&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">410&#46;726&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-41&#46;513&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AVAC perdidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;625&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;135&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46;278&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-143&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coste de eventos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coste de eventos <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coste de eventos <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diferencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Coste de la vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">67&#46;011&#46;583 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">86&#46;066&#46;601 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- 19&#46;055&#46;018 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Coste de administraci&#243;n de la vacuna &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 dosis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;014&#46;522 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;014&#46;522 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Coste por meningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">235&#46;960 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43; 95&#46;423 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Coste por bacteriemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">62&#46;099 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">45&#46;601 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">31&#46;390 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43; 14&#46;211 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Coste por neumon&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Coste por OMA &#40;incluyendo miringotom&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22&#46;964&#46;537 &#8364;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Costes directos totales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Raz&#243;n de coste-efectividad incremental <span class="elsevierStyleItalic">Synflorix</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> frente a <span class="elsevierStyleItalic">Prevenar13</span><span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;coste&#47;AVAC&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dominante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Análisis de coste-efectividad de la vacunación antineumocócica en España
Cost-effectiveness analysis of pneumococcal vaccination in Spain
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Raúl Moranoa,
Autor para correspondencia
raul.l.morano-larragueta@gsk.com

Autor para correspondencia.
, Ferrán Pérezb, Max Brosab, Isabel Pérez Escolanoa
a Departamento de Evaluación de Medicamentos, GlaxoSmithKline, Tres Cantos, Madrid, España
b Oblikue Consulting, Barcelona, España
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Tabla 1. Distribución específica de los serotipos de neumococo en España en la población menor de 2 años, en el año 2008
Tabla 2. Variables epidemiológicas empleadas en el modelo
Tabla 3. Datos de eficacia
Tabla 4. Costes unitarios
Tabla 5. Distribución de los parámetros para el análisis de sensibilidad probabilístico
Tabla 6. Resultados del modelo. Resultados en salud y costes totales
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Resumen
Objetivo

Análisis de coste-efectividad de la vacunación antineumocócica pediátrica en España.

Métodos

Se utilizó un modelo determinístico poblacional en forma de árbol de decisión con un horizonte temporal de 1 año para estimar el impacto de la vacunación con Synflorix® o Prevenar13® sobre la población menor de 2 años en España, bajo la perspectiva del Sistema Nacional de Salud. Los datos epidemiológicos se obtuvieron del Conjunto Mínimo Básico de Datos al alta hospitalaria y de la literatura. Los datos sobre costes se obtuvieron de bases de datos nacionales de costes sanitarios. Los principales resultados en salud medidos fueron los casos evitados de enfermedad neumocócica invasora, otitis media aguda (OMA), miringotomías y hospitalizaciones por neumonía. Todos los costes se expresaron en euros de 2010. La efectividad se midió en años de vida ajustados por calidad (AVAC).

Resultados

El potencial demostrado por Synflorix® para prevenir episodios de OMA causados por Haemophilus influenzae no tipificable podría traducirse en la prevención adicional de 41.513 episodios de OMA, 36.324 prescripciones de antibióticos y 382 miringotomías, y supondrían la ganancia de 143 AVAC frente a Prevenar13®. El coste total de la vacunación con Synflorix® resultaría unos 22 millones de euros menor.

Conclusiones

La vacunación antineumocócica de la población menor de 2 años en España con Synflorix®, en comparación con la vacunación con Prevenar13®, podría resultar en un mayor número de AVAC, así como en una reducción sustancial del coste total, resultando una estrategia dominante en términos de coste-efectividad.

Palabras clave:
Vacunación antineumocócica
Haemophilus influenzae no tipificable
Otitis media aguda
Coste-efectividad
Abstract
Objective

To perform a cost-effectiveness analysis of pediatric pneumococcal vaccination in Spain.

Methods

A deterministic population-based model in the form of a decision-tree with a 1-year time horizon was used to estimate the impact of vaccination with Synflorix® or Prevenar13® in children aged less than 2 years in Spain from the perspective of the National Health System. Epidemiological data were obtained from the hospital discharge minimum data set (MDS) and the literature. Data on costs were obtained from national health costs databases. The main outcomes measured were the number of cases avoided of invasive pneumococcal disease, acute otitis media (AOM) and myringotomies, and hospital admissions for pneumonia. All costs were expressed in 2010 euros. Effectiveness was measured as the number of quality-adjusted life years (QALYs) gained.

Results

The efficacy of Synflorix® in preventing episodes of AOM caused by non-typeable Haemophilus influenzae could lead to additional prevention of 41,513 episodes of AOM, 36,324 antibiotic prescriptions and 382 myringotomy procedures and 143 QALYs gained compared with Prevenar13®. The total vaccination cost with Synflorix® would result in savings of 22 million euros.

Conclusions

Pneumococcal vaccination with Synflorix® in comparison with Prevenar13® in children aged less than 2 years old in Spain could achieve a higher number of QALYs and a substantial cost offset. Vaccination with Synflorix® would be a dominant strategy in terms of cost-effectiveness.

Keywords:
Pneumococcal vaccination
Non-typeable Haemophilus influenzae
Acute otitis media
Cost-effectiveness
Texto completo
Introducción

Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae no tipificable son dos patógenos causantes de enfermedades respiratorias principalmente en la población pediátrica, en las personas de edad avanzada y en inmunodeprimidos, que pueden tener complicaciones graves.

Las enfermedades relacionadas con S. pneumoniae pueden ser invasoras (enfermedad neumocócica invasora [ENI]), como la meningitis y la bacteriemia, o no invasoras, de vías respiratorias bajas como la neumonía, o de vías respiratorias altas incluyendo la otitis media aguda (OMA).

La OMA es una enfermedad de gran incidencia en la infancia y uno de los principales motivos de prescripción de antibióticos y de consultas ambulatorias1.

A pesar de que se han identificado más de 90 serotipos de S. pneumoniae, la mayoría de las infecciones neumocócicas se deben a un grupo reducido de ellos2.

Respecto a H. influenzae no tipificable, estudios epidemiológicos nacionales recientemente publicados destacan su incremento como causa de episodios de OMA recurrente3, y en la actualidad es causa de hasta el 42% de los casos.

Desde el año 2001 está disponible en España la vacuna antineumocócica conjugada 7-valente (Prevenar®), que incluye los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. En fechas recientes han sido autorizadas por la Agencia Europea del Medicamento dos nuevas vacunas antineumocócicas conjugadas: la vacuna 10-valente conjugada con la proteína D de H. influenzae no tipificable (Synflorix®) y la vacuna 13-valente conjugada con toxina diftérica CRM197 (Prevenar13®).

Synflorix® es una vacuna 10-valente que incluye tres serotipos adicionales a los de Prevenar® (1, 5 y 7F), y utiliza la proteína D de H. influenzae no tipificable para conjugar 8 de los 10 serotipos incluidos. Está indicada para la inmunización activa frente a ENI y OMA causadas por S. pneumoniae en lactantes y niños a partir de 6 semanas de edad y hasta los 2 años de edad. Ensayos clínicos aleatorizados demostraron que Synflorix® es eficaz en la prevención de los episodios de OMA producidos por H. influenzae no tipificable4.

Por su parte, Prevenar13® incorpora 6 serotipos adicionales respecto a Prevenar® (1, 5, 7F, 3, 6A y 19A), conjugados con toxina diftérica CRM197.

El objetivo de este trabajo es comparar mediante una modelización económica los resultados en salud y los costes esperados de dos intervenciones sanitarias, en este caso dos nuevas vacunas, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud.

Métodos

Se empleó un modelo desarrollado para evaluar el impacto de la vacunación antineumocócica en Canadá5 y que posteriormente fue adaptado para Reino Unido6. Se trata de un modelo determinístico poblacional en forma de árbol de decisión con un horizonte temporal de 1 año. La figura 1 muestra la estructura básica del modelo. Para la adaptación del modelo se siguieron las guías nacionales de evaluación económica de intervenciones sanitarias7.

Figura 1.

Estructura del modelo.

(0.28MB).

Todos los costes se expresaron en euros del año 2010.

Para la selección y la validación de los datos necesarios en el análisis (datos epidemiológicos, eficacia de las vacunas y costes sanitarios asociados a las enfermedades) se contó con un panel de expertos clínicos formado por dos pediatras (atención primaria y hospital) y un microbiólogo.

En aquellos casos en que se dispuso de dos o más fuentes para la obtención de algún dato, se seleccionaron siempre los que ofreciesen una aproximación más conservadora para el análisis.

A continuación se detallan los principales datos de entrada requeridos por el modelo.

Datos epidemiológicos

La población infantil menor de 2 años en España se estimó en unos 456.000 niños, según los datos del Instituto Nacional de Estadística8.

La distribución específica de los serotipos neumocócicos por grupo de edad para España se obtuvo del Laboratorio de Referencia de Neumococos del Instituto de Salud Carlos III9 (tabla 1).

Tabla 1.

Distribución específica de los serotipos de neumococo en España en la población menor de 2 años, en el año 2008

Serotipo  Distribución (%) 
4,9% 
4,9% 
0% 
1,3% 
6A  4,0% 
6B  0,4% 
7F  15,6% 
9V  1,8% 
14  8,9% 
18C  0,9% 
19A  30,7% 
19F  3,1% 
23F  2,2% 
Otros  21,3% 

La tasa de incidencia anual de ENI (meningitis y bacteriemia) se calculó a partir del número de casos hospitalizados por ENI registrados en el Conjunto Mínimo Básico de Datos al alta hospitalaria (CMBD)10. La mortalidad específica también se calculó según los datos del CMBD específicos por grupo de edad. Las incidencias de secuelas con discapacidad neurológica y auditiva se tomaron del modelo original6.

Los datos de incidencia específica por edad para neumonía que requiere hospitalización, así como su mortalidad asociada, se calcularon a partir del CMBD. Debido a la ausencia de datos de pacientes ambulatorios en España, se aplicó la relación entre casos ambulatorios y casos hospitalarios de Francia (base de datos Thales) a la incidencia de casos hospitalarios en España. La proporción de neumonías atribuidas a S. pneumoniae y a H. influenzae no tipificable se asumió como del 20% y el 5%, respectivamente6.

La proporción de episodios de OMA ambulatorios se tomó de los resultados del estudio de Garcés-Sánchez et al1 en niños menores de 5 años en la Comunidad Valenciana. La proporción de casos atribuidos a S. pneumoniae y H. influenzae no tipificable se obtuvo de una revisión sistemática de estudios epidemiológicos11, que la estimaba en 35,9% y 32,3%, respectivamente.

Las miringotomías se consideraron procedimientos hospitalarios y se estimaron a partir del CMBD.

La tabla 2 ofrece información detallada sobre las fuentes empleadas para cada parámetro epidemiológico utilizado en el modelo.

Tabla 2.

Variables epidemiológicas empleadas en el modelo

Variable  Información adicional  Fuente  Año 
Población española  Distribución por edad  Instituto Nacional de Estadística8  2009 
Distribución por serotipos  Media ponderada correspondiente para cada grupo de edad  Laboratorio de Referencia de Neumococos, Instituto de Salud Carlos III9  2008 
Incidencia de meningitis neumocócica  Casos hospitalizados. ICD-9 código 320.1 (2008)  CMBD10  2008 
Incidencia de bacteriemia neumocócica  Casos hospitalizados. ICD-9 código 038.2 (2008)  CMBD10  2008 
Mortalidad por meningitis  Casos de muertes. ICD-9 código 320.1 (2007)  CMBD10  2008 
Mortalidad por bacteriemia  Casos de muertes. ICD-9 código 038.2 (2008)  CMBD10  2008 
Razón de casos con secuelas por meningitis en niños  7,0% por secuelas neurológicas y 13,3% por discapacidad auditiva  McIntyre et al12 y Pomeroy et al13  1997 y 1990 
Razón de casos con secuelas por meningitis en adultos  19,0% por secuelas neurológicas y 25,4% por discapacidad auditiva  Auburtin et al14 y Kastenbauer et al15  2002 y 2003 
Neumonía hospitalizada  ICD-9 código 481 (2008)  CMBD10  2008 
Neumonía, casos ambulatorios  Datos españoles no disponibles  Base de datos Thales  2007 
Mortalidad por neumonía  Casos de muertes. ICD-9 código 481 (2008)  CMBD10  2008 
Distribución por patógeno causante de neumonía  20,0% de los casos atribuibles a S. pneumoniae y 5,0% a H. influenzae no tipificable  De Wals et al6  2009 
Procedimientos de miringotomía  ICD-9 códigos por procedimiento 20.0, 20.01 y 20.09  CMBD10  2008 
Episodios de OMA  Distribución entre 0 y 5 años  Garcés-Sánchez et al11  2004 
Distribución por patógeno causante de OMA  35,9% de los casos atribuibles a S. pneumoniae y 32,3% a H. influenzae no tipificable  Leibovitz et al1  2004 
Eficacia de la vacunación

El caso base consideró una cobertura media vacunal del 90% de la población en edad de ser vacunada. El esquema de vacunación considerado fue de una dosis en los meses 2, 4 y 6 tras el nacimiento y una cuarta dosis de recuerdo en el mes 13.

La eficacia frente a la ENI específica por serotipo para Synflorix® y Prevenar13® se consideró similar a la indicada por Whitney et al16 para Prevenar®. Para los tres serotipos adicionales (1, 5 y 7F) incluidos en Synflorix® se consideró la eficacia media frente al resto de los serotipos (94,7%). También se asumió una eficacia por protección cruzada frente al serotipo 6A del 76%16. Los mismos supuestos se asumieron para Prevenar13®, aunque en su caso la eficacia media fue considerada para los seis serotipos adicionales (1, 3, 5, 6A, 7F y 19A).

La eficacia de la vacunación para prevenir la neumonía se estimó a partir de la literatura17. Se asumió que Synflorix® y Prevenar13® evitarían un 4,3% de los casos ambulatorios. Para las neumonías que requieren hospitalización se estimó que Synflorix® evitaría un 40% de los casos, frente a un 46% Prevenar13®. La alta eficacia de ambas vacunas para prevenir casos de neumonía graves se debería a que las dos incluyen el serotipo 1, causante de gran número de neumonías complicadas y empiemas18.

El porcentaje de casos de OMA neumocócica cubiertos por los serotipos incluidos en Synflorix® y Prevenar13® se estimó en un 71,6% y un 82,2%, respectivamente19. Los datos de eficacia para la prevención de OMA con Synflorix® se basaron en el estudio POET4, que mostró una reducción de los episodios de OMA causados por serotipos incluidos en la vacuna del 57,6%, y de episodios causados por H. influenzae no tipificable del 35,6%. Para Prevenar13® la reducción de los casos de OMA por S. pneumoniae se consideró del 57,2%20, y sin eficacia frente a H. influenzae no tipificable.

La máxima eficacia global frente a la OMA se calculó en un 22,9% para Synflorix® y un 11,2% para Prevenar13®.

Las asunciones de eficacia empleadas en el caso base se especifican en la tabla 3.

Tabla 3.

Datos de eficacia

Variable  Synflorix®  Prevenar13®  Fuente 
ENI por S. pneumoniae
Serotipo 1  94,7%  94,7%  Whitney et al16 
Serotipo 3  0,0%  94,7%  Whitney et al16 
Serotipo 4  93,0%  93,0%  Whitney et al16 
Serotipo 5  94,7%  94,7%  Whitney et al16 
Serotipo 6A  76,0%  94,7%  Whitney et al16 
Serotipo 6B  94,0%  94,0%  Whitney et al16 
Serotipo 7F  94,7%  94,7%  Whitney et al16 
Serotipo 9V  99,9%  99,9%  Whitney et al16 
Serotipo 14  94,0%  94,0%  Whitney et al16 
Serotipo 18C  97,0%  97,0%  Whitney et al16 
Serotipo 19A  0,0%  94,7%  Whitney et al16 
Serotipo 19F  87,0%  87,0%  Whitney et al16 
Serotipo 23F  98,0%  98,0%  Whitney et al16 
Neumonía
Casos hospitalizados  40,0%  46,4%  Black et al21 
Casos ambulatorios  4,30%  4,30%  Black et al21 
OMA por S. pneumoniae y H. influenzae no tipificable
Serotipos cubiertos  57,6%  57,2%  Prymula et al4, Eskola et al20 
Serotipos no cubiertos  -33,0%  -33,0%  Eskola et al20 
H. influenzae no tipificable       
  35,6%  -11,0%  Prymula et al4, Eskola et al20 
Miringotomía  65,8%  32,2%  Black et al17 

ENI: enfermedad neumocócica invasora; OMA: otitis media aguda.

Costes

Se realizó un análisis de los costes directos sanitarios desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud.

El coste total incluyó los costes de vacunación (coste farmacológico y de administración) y los costes derivados del tratamiento de los casos de ENI, neumonía y OMA. Se consideró un coste de 38,36 € por dosis de Synflorix® y de 49,91 € por dosis de Prevenar13® (Precio de Venta Laboratorio a partir del PVP IVA22), con un coste por cada administración de 4,88 €23.

El coste del tratamiento de cada episodio de enfermedad o secuela se estimó según su correspondiente Grupo Relacionado de Diagnóstico (GRD), o bien a partir del consumo de recursos correspondiente23.

La tabla 4 muestra los costes unitarios utilizados en el modelo, así como las fuentes de su obtención.

Tabla 4.

Costes unitarios

Ítem  Coste (€ de 2010)  Comentarios  Fuente 
Synflorix® (una dosis)  38,86 €  Precio venta laboratorio (PVL)  A partir de PVP IVA22 
Prevenar13® (una dosis)  49,91 €  Precio venta laboratorio (PVL)  A partir de PVP IVA22 
Administración por vacuna  4,88 €  Coste por administración  eSALUD23 
Meningitis hospitalizada  6.221 €    eSALUD23 
Bacteriemia hospitalizada  3.450 €  GRD código 417  eSALUD23 
Neumonía hospitalizada  1.364 €  GRD código 773  eSALUD23 
Neumonía ambulatoria  221 €    eSALUD23 y Portalfarma22 
Episodio de otitis media aguda  60 €    eSALUD23 y Portalfarma22 
Miringotomía  1.613 €  GRD código 62  eSALUD23 
Secuela neurológica  630 €    eSALUD23 
Discapacidad auditiva  525 €    eSALUD23 
Medida de los resultados

El resultado del análisis de coste-efectividad se calculó como la relación entre los costes y los AVAC incrementales entre Synflorix® y Prevenar13®. Los AVAC se estimaron mediante los valores de utilidad para las distintas enfermedades o secuelas derivadas de ellas, ponderando por la edad24–29.

Análisis de sensibilidad

Para valorar la influencia de la incertidumbre de los parámetros en los resultados del estudio y evaluar la robustez de los resultados obtenidos, realizamos un análisis de sensibilidad probabilístico mediante una simulación de Monte-Carlo de segundo orden. En él se realizaron 1000 simulaciones sobre la relación coste-efectividad incremental30. Para ello, se seleccionaron unas distribuciones fijas y se estimaron los parámetros de cada distribución en función de los datos primarios recopilados31. La incertidumbre de los parámetros epidemiológicos de incidencia y mortalidad se evaluó mediante una distribución triangular (± 20%). Para el resto de los parámetros (distribución de serotipos, distribución de patógenos, eficacia, costes y utilidades), la tabla 5 muestra las distribuciones empleadas para evaluar la incertidumbre.

Tabla 5.

Distribución de los parámetros para el análisis de sensibilidad probabilístico

Serotipos  Parámetro: serotipos  Parámetro: eficacia frente a ENI
  Distribución para serotipos  Distribución para Synflorix®  Distribución para Prevenar13® 
Dirichlet (4,9%)  Lognormal (0,95-0,32)  Lognormal (0,95-0,32) 
Dirichlet (4,9%)  Lognormal (0,95-0,32) 
Dirichlet (0,0%)  Lognormal (0,93-0,91)  Lognormal (0,93-0,91) 
Dirichlet (1,3%)  Lognormal (0,95-0,32)  Lognormal (0,95-0,32) 
6A  Dirichlet (4,0%)  Lognormal (0,76-0,46)  Lognormal (0,95-0,32) 
6B  Dirichlet (0,4%)  Lognormal (0,94-0,62)  Lognormal (0,94-0,62) 
7F  Dirichlet (15,6%)  Lognormal (0,95-0,32)  Lognormal (0,95-0,32) 
9V  Dirichlet (1,8%)  Lognormal (1-2,45)  Lognormal (1-2,45) 
14  Dirichlet (8,9%)  Lognormal (0,94-0,57)  Lognormal (0,94-0,57) 
18C  Dirichlet (0,9%)  Lognormal (0,97-0,69)  Lognormal (0,97-0,69) 
19A  Dirichlet (30,7%)  Lognormal (0,95-0,32) 
19F  Dirichlet (3,1%)  Lognormal (0,87-0,50)  Lognormal (0,87-0,50) 
23F  Dirichlet (2,2%)  Lognormal (0,98-1,17)  Lognormal (0,98-1,17) 
Parámetro  Distribución para Synflorix®  Distribución para Prevenar13® 
Porcentaje eficacia primera dosis  Triangular (0,26-0,33-0,40)  Triangular (0,26-0,33-0,40) 
Porcentaje eficacia segunda dosis  Triangular (0,53-0,66-0,79)  Triangular (0,53-0,66-0,79) 
Porcentaje eficacia tercera dosis  Lognormal (0,95-0,457)  Lognormal (0,95-0,457) 
Porcentaje eficacia cuarta dosis  Lognormal (1-3,23)  Lognormal (1-3,23) 
Porcentaje hospitalizaciones por neumonía evitadas  Lognormal (0,4-0,095)  Lognormal (0,46-0,095) 
Porcentaje de neumonías AP evitadas  Lognormal (0,04-0,04)  Lognormal (0,04-0,04) 
Eficacia OMA debida a S. pneumoniae (serotipos en vacuna)  Lognormal (0,58-0,165)  Lognormal (0,57-0,135) 
Eficacia OMA debida a S. pneumoniae (serotipos no en vacuna)  Lognormal (-0,33-0,153)  Lognormal (-0,33-0,153) 
Eficacia OMA debida a H. influenzae no tipificable  Lognormal (0,36-0,205)  Lognormal (-0,11-0,096) 
Porcentaje de casos de neumonía debidos a S. pneumoniae  Dirichlet (20,0%)
Porcentaje de casos de neumonía debidos a H. influenzae no tipificable  Dirichlet (5,0%)
Porcentaje de casos de OMA debidos a S. pneumoniae  Dirichlet (35,9%)
Porcentaje de casos de OMA debidos a H. influenzae no tipificable  Dirichlet (32,3%)
Coste administración vacuna  Triangular (2-4,88-7)
Costes directos de tratamiento  Triangular (± 20%)
Coste anual por secuela neurológica  Triangular (± 20%)
Coste anual por secuela auditiva  Triangular (± 20%)
Pérdida de utilidad por meningitis  Beta (7,70-324,15)
Parámetro  Distribución 
Pérdida de utilidad por bacteriemia  Beta (6,46-811,13) 
Pérdida de utilidad por neumonía hospitalizada  Beta (6,46-811,13) 
Pérdida de utilidad por neumonía AP  Beta (3,61-607,98) 
Pérdida de utilidad por miringotomía  Triangular (0,004-0,005-0,006) 
Pérdida de utilidad por OMA  Triangular (0,004-0,005-0,006) 
Pérdida de utilidad por secuela neurológica  Triangular (0,32 -0,4-0,48) 
Pérdida de utilidad por secuela auditiva causada por meningitis  Normal (0,06-0,2-0,12) 

AP: atención primaria; OMA: otitis media aguda.

Los resultados del análisis de sensibilidad probabilístico del modelo se expresaron mediante el plano de coste-efectividad, en el cual se representan en abscisas los AVAC incrementales y en ordenadas los costes incrementales de Synflorix® frente a Prevenar13®. Cada punto mostrado en el plano corresponde a una simulación según los parámetros y distribuciones estipulados. En el mismo plano se muestra el umbral de eficiencia comúnmente aceptado en España (30.000 €/AVAC)32.

ResultadosEfectividad

La tabla 6 muestra el número de casos esperados de las distintas enfermedades junto al número de AVAC perdidos asociados a las opciones de vacunar con Synflorix® o con Prevenar13®.

Tabla 6.

Resultados del modelo. Resultados en salud y costes totales

  Número de eventos  Número de eventos Synflorix®  Número de eventos Prevenar13®  Diferencia 
Casos de meningitis  49  36  26  +10 
Casos de bacteriemia  18  13  +4 
Neumonía hospitalizada  448  307  284  +23 
Neumonía ambulatoria  8.447  8.102  8.102 
Miringotomías  1.312  565  947  -382 
Episodios OMA  450.498  369.213  410.726  -41.513 
AVAC perdidos  2.625  2.135  2.278  -143 
  Coste de eventos  Coste de eventos Synflorix®  Coste de eventos Prevenar13®  Diferencia 
Coste de la vacunación  67.011.583 €  86.066.601 €  - 19.055.018 € 
Coste de administración de la vacuna (3+1 dosis)  8.014.522 €  8.014.522 € 
Coste por meningitis  442.166 €  331.383 €  235.960 €  + 95.423 € 
Coste por bacteriemia  62.099 €  45.601 €  31.390 €  + 14.211 € 
Coste por neumonía  2.478.030 €  2.216.968 €  2.186.188 €  + 30.780 € 
Coste por OMA (incluyendo miringotomía)  29.025.165 €  22.964.537 €  26.059.723 €  - 3.095.186 € 
Costes directos totales  32.007.460 €  100.584.593 €  122.594.383 €  - 22.009.790 € 
Razón de coste-efectividad incremental Synflorix® frente a Prevenar13® (coste/AVAC)Dominante 

AVAC: años de vida ajustados por calidad; OMA: otitis media aguda.

La vacunación universal con Synflorix® evitaría un 9% más de casos de OMA y un 29% más de miringotomías, mientras que la vacunación con Prevenar13® podría evitar un 22% más casos de ENI.

Synflorix® evitaría más casos de OMA y, en consecuencia, un mayor número de visitas ambulatorias y de prescripciones de antibióticos (9%). Por tanto, la vacunación con Synflorix® obtendría un mayor número de AVAC (143 AVAC adicionales), principalmente por la reducción de la morbilidad asociada a los casos de OMA y por las miringotomías evitadas.

Asumiendo que un 87% de los casos de OMA se tratan con antibióticos, la reducción de 41.513 casos de OMA podría evitar alrededor de 36.324 prescripciones de estos fármacos.

Costes

Tal y como puede verse en la tabla 6, la estrategia de vacunación con Synflorix® podría resultar unos 22 millones de euros menos costosa que la vacunación con Prevenar13®, principalmente debido a la mayor eficacia para prevenir episodios de OMA y al menor coste de adquisición de la vacuna.

Coste-efectividad y análisis de sensibilidad

El análisis del coste incremental por AVAC muestra que la vacunación con Synflorix® resultaría ser una alternativa dominante, ya que tendría el potencial de ofrecer un mayor número de AVAC a un menor coste con respecto a Prevenar13®.

Los resultados del análisis de sensibilidad probabilístico mostraron la robustez de los resultados cuando se consideraba la incertidumbre y la variabilidad de los principales parámetros del modelo. El 89% de las 1000 simulaciones llevadas a cabo presentaron un menor coste y un mayor número de AVAC, lo que indica la vacunación con Synflorix® como dominante frente a Prevenar13®.

Discusión

Las nuevas vacunas antineumocócicas conjugadas, Synflorix® y Prevenar13®, ofrecen una mayor cobertura de las distintas enfermedades gracias a la inclusión de más serotipos de neumococo. De acuerdo con el modelo económico empleado, la estrategia de vacunación de los niños españoles de entre 2 y 13 meses de edad con Synflorix® podría suponer un menor coste y una mayor efectividad expresada como número de AVAC, con respecto a la vacunación con Prevenar13®, por lo que resulta una intervención coste-efectiva desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud.

La elevada incidencia de OMA en la población infantil, junto a la mayor protección frente a ella que puede proporcionar Synflorix® al estar conjugada con la proteína D de H. influenzae no tipificable, resultaría en potenciales ahorros de costes por enfermedad además de en una mayor efectividad.

Como ya se ha comentado, los estudios epidemiológicos nacionales destacan el aumento de los episodios de OMA recurrentes causados por H. influenzae no tipificable3, otorgando a este patógeno hasta el 42% de los casos. Así pues, la asunción empleada en el modelo (32% de OMA causadas por H. influenzae no tipificable) puede considerarse conservadora.

Ésta es la primera evaluación económica sanitaria que compara directamente el impacto de las nuevas vacunas antineumocócicas en España, y por lo tanto no es posible comparar nuestros resultados con los de otros trabajos. Sin embargo, recientemente se publicó un análisis de coste-utilidad de la incorporación de estas nuevas vacunas conjugadas al programa de vacunación de la Comunidad de Madrid33. Dicho análisis evalúa el impacto de las vacunas exclusivamente sobre la ENI y en la Comunidad de Madrid, y sus resultados indican que la incorporación de Prevenar13® aportaría 224 AVAC frente a 70 AVAC con Synflorix®, con un coste incremental de 16.908 €/AVAC ganado. El análisis concluye que la inclusión de Prevenar13® resultaría una estrategia coste-efectiva frente a Synflorix®. No es posible comparar los resultados del trabajo de Picazo et al33 con el presente estudio debido a que nuestro análisis incluye el impacto de la vacunación antineumocócica tanto sobre la ENI como sobre la enfermedad no invasora (OMA, sus complicaciones, consumo de recursos y costes asociados), y hace una aproximación desde la perspectiva nacional.

Algunas limitaciones de nuestro análisis provienen de la ausencia de datos registrados sobre casos ambulatorios de neumonía y OMA. En estos casos, de los cuales no se disponía de datos nacionales o bien se tuvo que recurrir a varias fuentes, se contó con la validación por parte de un panel de expertos compuesto por dos pediatras (atención primaria y hospital) y un microbiólogo. Además, cuando se dispuso de dos o más datos para una misma variable del estudio se optó siempre por la que ofreciese una aproximación más conservadora al análisis.

De esta forma, finalmente los datos ambulatorios para la neumonía se tomaron de un registro de casos ambulatorios del Sistema Nacional de Salud de Francia, mientras que para la OMA la información se obtuvo de un estudio retrospectivo llevado a cabo en niños de la Comunidad Valenciana1.

El presente estudio asume que Synflorix® ofrece una protección adicional frente a la OMA causada por H. influenzae no tipificable, tal como se recoge en el European Public Assessment Report emitido por la Agencia Europea del Medicamento34 en el momento de la autorización de la vacuna. Se han realizado estudios clínicos en los cuales se ha observado este efecto4, y actualmente se están llevando a cabo más estudios clínicos que buscan evaluar esta protección de Synflorix® frente a las infecciones producidas por H. influenzae no tipificable35.

La eficacia de Synflorix® en la prevención de episodios de OMA por H. influenzae no tipificable es uno de los datos que más influyeron en los resultados del análisis. Por ello se incluyó este valor en el análisis de sensibilidad probabilístico, con la intención de evaluar la robustez de los resultados del análisis de coste-efectividad si se considerasen otros valores para dicha variable. El análisis de sensibilidad realizó múltiples simulaciones del modelo alterando el valor de eficacia frente a la OMA por H. influenzae no tipificable entre los intervalos de confianza inferior y superior del ensayo clínico de Synflorix® del cual se tomó el valor del caso base. Los resultados de dicho análisis mostraron que la mayoría de las simulaciones se mantuvieron en una relación de coste-efectividad incremental favorable a Synflorix®, tal como se aprecia en la figura 2.

Figura 2.

Resultados del análisis de sensibilidad probabilístico.

(0.15MB).

Por último, cabe mencionar que el presente estudio no incluye el efecto de la protección de grupo (o de rebaño), que es como se conoce a la protección que tiene lugar en la población no inmunizada por el hecho de vacunar a un determinado grupo debido a la disminución del número de portadores del patógeno. Puesto que el presente estudio pretendía evaluar el impacto directo de las vacunas en la población infantil, este efecto de grupo no se incluyó. No obstante, la misma herramienta de modelización había sido utilizada previamente para analizar el coste-efectividad de la vacunación con Synflorix® frente a un escenario de no vacunación, teniendo en cuenta la protección de grupo sobre toda la población36. Los resultados de aquel análisis concluyeron que la vacunación con Synflorix® frente a la estrategia de no vacunar resultaría coste-efectiva desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud.

Conclusiones

El presente trabajo adapta al entorno español un modelo de evaluación económica con el objetivo de estimar el impacto de las nuevas vacunas antineumocócicas conjugadas, tanto sobre los costes como sobre los resultados en salud. De acuerdo con el análisis de coste-efectividad llevado a cabo, la vacunación con Synflorix® podría tener una mayor efectividad, medida como número de AVAC, y a un menor coste que la vacunación con Prevenar13®, por lo que resultaría una intervención coste-efectiva desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud.

Considerando la constante evolución de los patrones epidemiológicos relacionados con la enfermedad neumocócica en nuestro país, sería conveniente actualizar el presente análisis conforme vaya surgiendo nueva evidencia al respecto.

Contribuciones de autoría

F. Pérez y M. Brosa desarrollaron el estudio y adaptaron la herramienta de modelización económica al entorno nacional. F. Pérez y M. Brosa obtuvieron los datos y realizaron los análisis. R. Morano e I. Pérez Escolano contribuyeron en la interpretación de los resultados y revisaron los borradores del manuscrito. Todos los autores aprobaron la versión final del manuscrito.

Financiación

El presente estudio ha contado con la financiación de GlaxoSmithKline S.A. para su realización. El análisis lo realizó una empresa consultora independiente contratada por GlaxoSmithKline S.A. con ese fin.

Conflicto de intereses

R. Morano e I. Pérez-Escolano son empleados de GlaxoSmithKline España, empresa comercializadora de Synflorix®. F. Pérez y M. Brosa son empleados de Oblikue Consulting S.L., consultora independiente contratada para la realización del estudio.

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