Las epidemias anuales por gripe estacional son una importante causa de morbimortalidad. La hospitalización y la muerte ocurren principalmente en personas pertenecientes a grupos de alto riesgo. En todo el mundo, se estima que estas epidemias causan alrededor de 3 a 5 millones de casos de enfermedad grave1, y en los países industrializados la mayoría de las muertes relacionadas con la gripe ocurren en personas de 65 años o más2. En España, según datos procedentes del Sistema de Vigilancia de la Gripe en España3 de la temporada 2018/2019, la mayor proporción de casos graves hospitalizados confirmados de gripe se registró en el grupo de más de 64 años (61%), seguido del grupo de 45 a 64 años (23%); el 74% desarrolló neumonía y el 23% ingresó en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Al final de la temporada, la letalidad entre los casos graves hospitalizados confirmados de gripe fue del 17,5%, de los cuales el 83% eran mayores de 64 años y el 13% pertenecían al grupo de 45-64 años3. En la Comunidad Valenciana, el total de casos graves hospitalizados confirmados de gripe en la temporada 2018/2019 fue de 1054, de los cuales ingresaron en la UCI 239 y fallecieron 188; de los ingresados en la UCI, el 87,03% tenían al menos un factor de riesgo)4.

La vacunación antigripal es considerada la medida preventiva más eficaz contra la gripe5, y aunque cualquier persona es susceptible de contraer la infección, las indicaciones para la vacunación no son universales y varían en distintos países. En España, la campaña de vacunación antigripal tiene como objetivo reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas a la gripe, por lo que la vacunación va dirigida a proteger a las personas que tienen un mayor riesgo de presentar complicaciones en caso de padecerla. En la temporada 2018/2019 la campaña iba dirigida, entre otras, a personas a partir de 65 años y personas con menos de 65 años y más de 6 meses con alto riesgo de complicaciones derivadas de la gripe (enfermedades cardiovasculares, respiratorias, diabetes mellitus, obesidad mórbida, enfermedad renal crónica y embarazadas, entre otras)6.

El virus de la gripe experimenta variaciones antigénicas frecuentes, lo que obliga a actualizar los antígenos contenidos en la vacuna para asegurar que las respuestas inmunitarias inducidas protejan frente a las cepas circulantes7. Así, cada año la vacuna es reformulada para asegurar la máxima correspondencia con los virus que se espera que circulen en la siguiente temporada. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que la vacuna trivalente frente a la gripe para usar en la temporada 2018/2019 en el hemisferio norte estuviera compuesta por las siguientes cepas: una cepa análoga a A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09, una cepa análoga a A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) y una cepa análoga a B/Colorado/06/2017 (linajeB/Victoria/2/87)8.

La efectividad vacunal (EV) de la vacuna de la gripe puede tener una gran variabilidad cada temporada dependiendo de la concordancia entre las cepas vacunales y las circulantes, por lo que es importante conocerla año tras año. Así mismo, es igualmente de interés conocer cuál es la EV en cuanto a la prevención de casos de enfermedad grave. Aunque algunos estudios ponen en duda que la vacunación mitigue la gravedad y la carga de mortalidad por gripe9,10, cada vez existe más evidencia sobre el efecto en la reducción de la gravedad de la enfermedad cuando la vacunación no ha sido efectiva para prevenir la infección11–15.

El objetivo de este trabajo es conocer la efectividad de la vacuna de la gripe para la prevención de casos graves hospitalizados en la temporada 2018/2019.

Se realizó un estudio observacional de casos y controles en el Hospital General Universitario de Alicante. El periodo de estudio fue el de vigilancia de la gripe de la temporada 2018/2019, comprendido entre la semana epidemiológica 40 (que comenzó el 1 de octubre de 2018) y la semana 20 (que finalizó el 18 de mayo de 2019). Se incluyeron todos/as los/las pacientes mayores de 6 meses ingresados/as en el hospital al menos 24 horas que tuvieron gripe confirmada por laboratorio. Se consideraron casos aquellos que cumplieron los criterios de caso grave hospitalizado confirmado de gripe, definidos según el Sistema de Vigilancia de la Gripe en España16 como aquellas personas que, presentando al menos un criterio de confirmación por laboratorio (en este estudio, detección de ARN viral en un extracto de muestra clínica respiratoria), presentan un cuadro clínico compatible con gripe y requieren ingreso hospitalario, por la gravedad del cuadro clínico que presentan (neumonía, fallo multiorgánico, shock séptico o ingreso en UCI); y personas que desarrollan el cuadro anterior durante su ingreso hospitalario por otro motivo o personas con gripe confirmada que fallecen durante su estancia hospitalaria. Se consideraron controles aquellos/as pacientes ingresados/as en el hospital al menos 24 horas que tuvieron gripe confirmada por laboratorio y que no cumplían los criterios de caso grave hospitalizado confirmado de gripe.

La recogida de la información de los/las pacientes se llevó a cabo en el marco del Programa de Vigilancia Epidemiológica de la gripe que se realiza anualmente. La infección por el virus de la gripe se detectó mediante reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR) en el laboratorio de microbiología a partir de una muestra clínica de aspirado nasofaríngeo de pacientes con enfermedad similar a la gripe, según la definición de caso de la Unión Europea17. También se determinó el tipo de virus (A o B). La recogida de las variables se llevó a cabo de manera retrospectiva una vez finalizada la temporada de gripe. El estado de vacunación frente a la gripe en la temporada 2018/2019 se obtuvo del Registro de Vacunas Nominal. Se consideró vacunadas a las personas que habían recibido una dosis de vacuna antigripal al menos 14 días antes del inicio de los síntomas. El resto de las variables clínico-epidemiológicas recogidas se obtuvieron de la historia clínica informatizada del hospital. Se consideró comorbilidad el presentar al menos una de las siguientes condiciones: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardiovascular (excepto hipertensión arterial), diabetes mellitus, obesidad mórbida, insuficiencia renal crónica, enfermedad hepática, cáncer o embarazo.

El estudio respetó los principios establecidos en la Declaración de Helsinki. Los datos recogidos fueron anonimizados y su uso se ha regido por lo recogido en la legislación vigente en relación con la protección de datos de carácter personal. El proyecto fue aprobado por el Comité Ético de Investigación con Medicamentos del Hospital.

Se realizó un estudio descriptivo de todos/as los/las pacientes incluidos/as según el estado de vacunación, y se comparó si había diferencias entre ellos/ellas utilizando la prueba de ji al cuadrado. Para estudiar la asociación entre el desarrollo de gripe grave y los distintos posibles factores asociados (vacunación frente a la gripe, sexo, edad, presencia de comorbilidad) se calcularon la odds ratio (OR) cruda y la OR ajustada (ORa) mediante regresión logística. En el modelo de regresión logística se introdujeron aquellas características que presentaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de personas vacunadas y no vacunadas, y aquellas que se asociaron de forma significativa al desarrollo de gripe grave.

Por último, se calcularon la EV cruda y la EV ajustada (para la prevención de casos graves de gripe), y su intervalo de confianza del 95%, con la fórmula EV=(1−OR)×100. El cálculo se realizó para cada sexo, grupo de edad y según presencia o ausencia de comorbilidad.

El nivel de significación estadística utilizado fue p <0,05. El análisis se realizó utilizando el programa estadístico IBM® SPSS® Statistics v.25.0.

En la temporada 2018/2019 ingresaron en el centro 1415 pacientes con sospecha de gripe. Del total, 260 fueron casos de gripe confirmada por laboratorio, mayores de 6 meses. De los casos confirmados, 69 (26,5%) fueron casos graves de gripe y 191 (73,5%) fueron casos no graves. Se determinó en todos los casos el tipo de gripe y en el 100% fue tipo A.

Habían sido vacunados frente a la gripe en la temporada 2018/2019 al menos 52 días antes de iniciar los síntomas 82 pacientes (31,5%). Tenían indicación de vacunación 215 (82,7%) pacientes. De 163 pacientes que tenían indicación para ser vacunados/as por tener al menos 65 años de edad, habían sido vacunados/as 67 (41,1%), y de los/las 52 pacientes menores de 65 años con indicación de vacunación por presentar comorbilidad habían sido vacunados/as 13 (25,0%). Las características de los/las pacientes incluidos/as, según el estado de vacunación, se muestran en la tabla 1. Los grupos de vacunados/as y no vacunados/as fueron diferentes en cuanto a edad (p <0,001) y presencia de comorbilidad (p=0,014). No hubo diferencias significativas con respecto al sexo (p=0,553).

El 63,8% (44/69) de los casos graves de gripe se dio en el grupo de mayores de 65 años, y el 66,7% (46/69) tenía al menos otra enfermedad (tabla 2). El 79,7% (55/69) de los casos graves de gripe eran personas no vacunadas. En el estudio de factores asociados con el desarrollo de gripe grave, el estado de vacunación frente a la gripe resultó ser un factor protector independiente (ORa=0,39; 0,20-0,80).

La EV cruda para prevenir la gripe grave fue del 54% (11,2-76,1) y la efectividad ajustada por grupo de edad y presencia de comorbilidad fue del 60,7% (20,5-80,5) (tabla 3). En el análisis ajustado y restringido a cada sexo, grupo de edad y presencia de comorbilidad, la vacuna de la gripe fue efectiva para la prevención de casos graves de gripe en todos los grupos y categorías, resultando significativa en el grupo de edad de 65 años o más (EV ajustada=55,0%; 2,6-79,2), en los/las pacientes con diabetes (EV ajustada=82,2%; 7,6-96,6) y en aquellos/as con insuficiencia renal crónica (EV ajustada=77,4%; 11,4-94,2).

En este trabajo se ha estimado que la efectividad vacunal ajustada por grupo de edad y presencia de comorbilidad para prevenir casos confirmados de gripe grave en pacientes hospitalizados/as en la temporada 2018/2019 fue del 60,7% (20,5-80,5). Este efecto moderado-alto en la prevención de la gravedad de la enfermedad es rotundamente satisfactorio y se mantuvo positivo cuando se analizó en cada uno de los subgrupos (hombres, mujeres y grupos de edad), y también cuando se analizó en grupos de pacientes con presencia de comorbilidad. Aunque el cálculo de la EV para prevenir la gripe grave habitualmente no es estimado, las investigaciones futuras deberían centrarse en mejores estimaciones de los efectos indirectos de la vacunación y en diferentes resultados de interés para los que estimar la EV18, y cabría su cálculo de manera sistemática y anual, ya que aunque los casos graves de gripe constituyen una minoría del total, el beneficio en términos de salud y costes podría ser mucho mayor que en la prevención de casos no graves y ambulatorios.

El mecanismo por el que la vacuna de la gripe reduce la gravedad de la enfermedad no está claro. Es posible que las células T de memoria específica preexistentes en personas previamente vacunadas pudieran tener un papel protector, produciendo citocinas antivirales y células diana lisadoras19,20.

Nuestros hallazgos concuerdan con los obtenidos en otros estudios realizados previamente, si bien es cierto que las estimaciones de la EV son cambiantes según la estación, el tipo de vacuna, el diseño del estudio, el resultado estudiado y la metodología estadística empleada. Los datos disponibles en la literatura son muy variados, con resultados de EV desde muy optimistas (50%-70%)12 hasta muy conservadores (5%)13. En un estudio multicéntrico realizado por Castilla et al.14 se obtuvo que, de todos los casos hospitalizados con gripe, el 25,6% fueron ingresados en la UCI o fallecieron, y los/las pacientes vacunados/as contra la gripe tuvieron menos probabilidades de ser casos graves (ORa=0,42; 0,22-0,80). Además, este efecto protector fue aún más pronunciado en los/las pacientes hospitalizados/as de 65 y más años de edad (ORa=0,15; 0,03-0,71). Esto se traduce en que la EV para la prevención de casos de enfermedad grave (ingresos en la UCI o muerte) alcanzó el 85% en los mayores de 65 años. Casado et al.21, en un estudio realizado durante la temporada 2013/2014 en personas de 65 y más años de edad hospitalizadas con gripe confirmada por laboratorio en 19 hospitales españoles, hallaron que la vacunación redujo el riesgo de enfermedad grave (OR=0,57; 0,33-0,98). En un estudio más reciente realizado en 12 hospitales españoles durante seis temporadas de gripe (2010 a 2016)15 se halló que la EV ajustada para prevenir el ingreso o la muerte en la UCI fue del 23% (1-40), y tras un análisis restringido por sexo, grupo de edad y tratamiento antiviral, la vacunación contra la gripe tuvo un efecto positivo en la gravedad de la enfermedad en todos los grupos de edad y categorías.

Por otro lado, cabe destacar que, en nuestro estudio, la cobertura vacunal de estos grupos vulnerables no fue óptima, pues solo se habían vacunado el 41,1% de las personas con 65 años y más, y el 25,0% de los menores de 65 años con comorbilidad. Si tenemos en cuenta que el 63,8% de los casos de gripe grave se dieron en el grupo de mayores de 65 años, y que el 66,7% presentaba alguna comorbilidad, el potencial impacto que tendría aumentar la cobertura vacunal en los grupos de riesgo para reducir la gravedad de la enfermedad es claro. En España, según datos de la Dirección General de Salud Pública, Calidad e Innovación del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, la cobertura vacunal alcanzada en personas mayores de 64 años fue del 54,2%, y en la Comunidad Valenciana fue del 52,0%22. Así pues, debería ser prioritario aunar esfuerzos para aumentar la cobertura de vacunación en el grupo de 65 años o más de edad, con la finalidad de ir acercándose al objetivo establecido por la OMS de lograr coberturas de al menos el 75% en el grupo de mayores23.

En cuanto a los puntos fuertes que presenta el estudio, y en contraste con otros estudios publicados, se ha tomado como resultado de estudio no solo el ingreso en la UCI o el fallecimiento, sino también el desarrollo de neumonía, fallo multiorgánico o shock séptico, complicaciones que implican gravedad, morbilidad y aumento de la estancia, y por tanto también un incremento de los costes. Por otro lado, la elección de los/las pacientes incluidos/as podría haberse afectado por el criterio que se utiliza para seleccionar a quién se realiza la prueba confirmatoria de gripe. Sin embargo, tanto a los casos como a los controles se les realizó la prueba confirmatoria de la gripe según la guía clínica del centro hospitalario, con independencia de su estado vacunal y de otras posibles variables asociadas a la vacunación (como podría ser la presencia de enfermedades crónicas), reduciendo así el sesgo de selección y proporcionando una mayor comparabilidad entre casos y controles. Así mismo, al utilizar como controles pacientes con gripe confirmada por laboratorio sin criterios de gravedad se evita incorporar controles con síndrome gripal con etiología distinta del virus de la gripe, que pudieran ser más frecuentes, y que posiblemente subestimarían la EV, ya que la vacuna solo es efectiva para prevenir la gripe y no otras enfermedades respiratorias por otros virus. Las limitaciones vienen dadas fundamentalmente porque la información se obtuvo del Registro de Vacunas Nominal y de la historia clínica informatizada de cada paciente, por lo que se dependía de la recogida de la información por terceros. Por otro lado, aunque en el estudio multivariante se incluyeron los principales factores de confusión, podrían existir otras variables confusoras que influyeran en el estado de vacunación y en el desarrollo de gripe grave, que no se hayan tenido en cuenta, como recibir o no tratamiento antiviral, el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso hospitalario o el estado de vacunación frente al neumococo. Por último, aunque el 100% de los casos resultaron ser virus de la gripe A, no se determinó el subtipo (H1N1, H3N2), por lo que no pudo establecerse la efectividad de la vacuna para cada subtipo.

El presente trabajo, así como otros antes citados, han generado evidencia científica suficiente que sustenta que la vacunación reduce la gravedad de la gripe en caso de que se produzca la infección. Este es un argumento sólido que por sí mismo debería conseguir una mayor implicación de todo el personal sanitario en el proceso de captación de pacientes para recomendar la vacunación. Además, su difusión podría inducir cambios en las creencias de la población sobre la enfermedad y la vacuna, y promover comportamientos que favorezcan la vacunación frente a la gripe. En definitiva, los resultados son de gran interés desde una perspectiva de salud pública, y deberían tenerse en cuenta para lograr una cobertura de vacunación mayor en los grupos de riesgo, con el objetivo final no solo de disminuir los casos de gripe, sino también la gravedad de la enfermedad.

Carlos Álvarez Dardet.

El autor principal (garante responsable del manuscrito) afirma que este manuscrito es un reporte honesto, preciso y transparente del estudio que se remite a Gaceta Sanitaria, que no se han omitido aspectos importantes del estudio, y que las discrepancias del estudio según lo previsto (y, si son relevantes, registradas) se han explicado.

J. Sánchez Payá, J.G. Mora Muriel y P. Gras Valentí participaron en la concepción y el diseño del estudio. J. Sánchez Payá, P. Gras Valentí, J.G. Mora Muriel, P. Chico Sánchez, N. Algado Sellés y M.A. Gimeno Gascón realizaron la recogida y el análisis principal de los datos. Todos/as los/las autores/as participaron en la interpretación de los resultados. J. Sánchez Payá, P. Gras Valentí y J.G. Mora Muriel participaron en la elaboración del borrador del artículo. Todas las personas firmantes revisaron críticamente el contenido intelectual y aprobaron la versión definitiva que se presenta.

El presente trabajo ha sido financiado por el Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante, Expediente: 190297.

Ninguno.