La gripe es un importante problema de salud pública, y la principal medida para hacerle frente es la vacuna. La vacuna antigripal debe ser reformulada cada año para que coincida con el virus que se espera que circule, por lo que su efectividad varía1.

Los estudios observacionales estiman la efectividad vacunal en condiciones reales, pero han de superar los posibles sesgos2–5. El diseño de casos y controles que compara casos confirmados de gripe y controles negativos se ha convertido en la opción de elección para evaluar la efectividad de la vacuna antigripal, ya que aprovecha información de determinaciones realizadas con fines asistenciales o de vigilancia epidemiológica, y garantiza la comparabilidad entre los casos y los controles al ser el reclutamiento ciego desde el punto de vista del paciente y del médico6–9. Aunque la situación ideal es tomar frotis a todos los pacientes con síndrome gripal10,11, con frecuencia no es posible y se seleccionan muestras de pacientes con criterios sistemáticos12,13; sin embargo, no se ha evaluado la influencia de esta selección en las estimaciones de la efectividad vacunal.

En Navarra, la red de médicos centinela estableció desde 2009 la toma de frotis para la detección de gripe en todos los pacientes con síndrome gripal. El objetivo fue estimar, para las temporadas 2010-2011 a 2012-2013, la efectividad de la vacuna antigripal aplicando tres criterios de selección de pacientes en la toma de frotis: 1) todos los casos con síndrome gripal atendidos por médicos centinelas, 2) los dos primeros casos por médico a la semana, y 3) el criterio anterior añadiendo todos los pacientes de 65 y más años de edad.

La red de médicos centinela para la vigilancia de la gripe en Navarra estaba formada, entre 2010 y 2013, por 76 a 80 médicos que recibieron la instrucción de tomar frotis nasofaríngeo a todos los pacientes con síndrome gripal que consultasen en los primeros 5 días desde el comienzo de los síntomas, previo consentimiento verbal. Los frotis se analizaron para la detección de virus de la gripe mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, reverse transcription polymerase chain reaction).

De las bases de datos asistenciales se obtuvieron las consultas por síndrome gripal atendidas por cada médico con variables sociodemográficas, clínicas y de vacunación frente a la gripe. Se consideró que un paciente estaba vacunado 14 días tras la administración de la vacuna antigripal de la temporada correspondiente.

El análisis se restringió a los pacientes a quienes se realizó frotis. Se compararon las características de los dos primeros pacientes por cada médico y semana con las de los siguientes pacientes. La comparación se repitió entre los dos primeros pacientes y todos los de 65 y más años de edad frente al resto. Mediante un diseño de casos y controles se estimó la efectividad de la vacuna antigripal. Los casos fueron los pacientes con gripe confirmada, y controles los que resultaron negativos. Mediante regresión logística se calcularon odds ratios (OR) ajustadas con intervalos de confianza del 95% (IC95%). La efectividad de la vacuna se calculó como (1 - OR) × 100.

Durante el periodo de estudio se diagnosticaron 1641 casos de síndrome gripal, a los que se tomó frotis nasofaríngeo para la detección de virus de la gripe por RT-PCR: 555 en la temporada 2010-2011, 528 en 2011-2012 y 558 en 2012-2013. El 55,4% de los pacientes resultaron positivos para el virus de la gripe, y el 85,9% representaron los dos primeros frotis semanales tomados por cada médico.

En comparación con el resto de los pacientes, entre los dos primeros reclutados por cada médico y semana fue menos frecuente estar vacunado de gripe (7,9% frente a 12,5%; OR=0,60; IC95%: 0,39-0,93), la confirmación del diagnóstico de gripe (53,6% frente a 66,4%; OR=0,59; IC95%: 0,44-0,78), el padecer enfermedades crónicas (OR=0,67; IC95%: 0,50-0,91) y la presentación durante el pico de circulación de la gripe (OR=0,09; IC95%: 0,04-0,21), y fue más frecuente la residencia en medio urbano (OR=1,54; IC95%: 1,10-2,15) (tabla 1). Al ajustar por la edad, las enfermedades crónicas, el periodo epidemiológico y la temporada, se redujo la asociación entre ser uno de los dos primeros pacientes reclutados a la semana tanto con estar menos vacunado de la gripe (OR=0,76; IC95%: 0,46-1,26) como con la menor frecuencia de confirmación de gripe (OR=0,87; IC95%: 0,64-1,18), y ambas asociaciones perdieron la significación estadística.

En una comparación similar seleccionando los dos primeros casos por médico y semana además de todos aquellos de edad igual o superior a 65 años, los seleccionados estaban vacunados en proporción similar al resto (8,5% y 9,0%; OR=0,94; IC95%: 0,57-1,46), pero se confirmó la gripe en un menor porcentaje (53,8% y 66,0%; OR=0,60; IC95%: 0,44-0,81) (tabla 1). En el análisis ajustado, esta diferencia dejó de ser estadísticamente significativa (OR=0,88; IC95%: 0,64-1,21).

Entre los pacientes con frotis de las tres temporadas, los controles estaban más vacunados (10,2%) que los casos (7,2%; p=0,026). En el análisis de regresión logística ajustado por los posible confusores, la efectividad de la vacuna antigripal para prevenir casos confirmados cuando se analizaron todos los pacientes con frotis fue del 49% (IC95%: 23-66%). Cuando se incluyeron sólo los dos primeros frotis por cada médico y semana, la estimación de la efectividad aumentó al 55% (IC95%: 27-72%), y cuando se incluyeron además todos los frotis tomados a pacientes de 65 años o más fue del 56% (IC95%: 30-72%). Las diferencias entre las estimaciones ajustadas de efectividad obtenidas según los tres criterios de selección de pacientes se mantuvieron sin cambios en el análisis restringido al periodo de detecciones continuadas de gripe, fueron más pronunciadas en la temporada 2010-2011 y casi no afectaron a las otras dos temporadas (tabla 2).

La selección de los primeros pacientes que consultan por síndrome gripal cada semana es un criterio de fácil aplicación en el sistema asistencial, pero tiende a seleccionar pacientes algo diferentes del resto, por estar menos vacunados de gripe y tener menor probabilidad de confirmarse el virus de la gripe. Al añadir todos los pacientes de 65 años o más de edad en la selección desaparecen las diferencias en el estado vacunal, pero no en la probabilidad de diagnóstico de gripe. Estas diferencias por estado vacunal y probabilidad de diagnóstico de gripe pueden introducir un sesgo de selección en la estimación de la efectividad de la vacuna antigripal.

En el Sistema de Vigilancia de la Gripe en España y en el estudio de casos y controles para evaluar la efectividad de la vacuna de la gripe en España (cycEVA) se aplica el criterio de selección de los dos primeros pacientes de cada médico y semana, añadiendo todos los pacientes a partir de los 65 años de edad12. Así se pretende descargar el exceso de trabajo que se produce en la red durante el pico de gripe y optimizar el gasto de determinaciones de laboratorio14. A la vista de los resultados de nuestro estudio, el sesgo que introduce esta selección no produce desviaciones importantes en las estimaciones ajustadas de la efectividad de la vacuna en las tres temporadas analizadas.

La selección sistemática de los primeros pacientes de la semana tiende a sobrerrepresentar las colas con respecto al pico de circulación del virus de la gripe. Desde el punto de vista de la vigilancia virológica, esto permite mantener una alta sensibilidad en la detección de virus circulantes al comienzo y al final de la onda de gripe, pero hace que el porcentaje de positividad de los frotis infraestime la proporción de casos de gripe en los pacientes con síndrome gripal de la temporada.

La selección de pacientes con criterios sistemáticos puede aproximarse a una selección aleatoria, pero conviene tener presentes los posibles sesgos que pueden producirse por los patrones de uso de los servicios sanitarios por parte de la población3.

En resumen, la selección de los pacientes de gripe para la toma de frotis con un criterio sistemático puede introducir un sesgo al estimar la efectividad de la vacuna. Aunque en las temporadas analizadas las desviaciones en la estimación de la efectividad fueron pequeñas, convendría incluir todos los pacientes o aplicar criterios de muestreo que no se vean afectados.

Pere Godoy.

I. Martínez-Baz y J. Castilla han diseñado el estudio, realizado el análisis y elaborado el manuscrito. M. Guevara participó en el análisis y en la redacción. F. Elía realizó la aplicación para la recogida de información de los médicos centinela. C. Ezpeleta y M. Fernández Alonso fueron las responsables de las determinaciones de laboratorio. Todos los autores han aprobado la versión final del artículo.

Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (EC11-302), Instituto de Salud Carlos III (GR09/0028, PS09/01179 y PS12/00087) y Programa I-MOVE (Influenza Monitoring Vaccine Effectiveness in Europe) del European Centre for Disease Prevention and Control.

Ninguno.