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en 1956 cuando el director de la revista <span class="elsevierStyleItalic">Journal of Abnormal Social Psychology</span> se&#241;al&#243; que los estudios negativos ten&#237;an menos probabilidades de publicarse en su revista<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En 1959&#44; en 4 revistas de psicolog&#237;a&#44; se observ&#243; que se publicaban muy pocos resultados negativos&#44; un hallazgo que sugiri&#243; la presencia de sesgo de publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#59; sin embargo&#44; la cuantificaci&#243;n del problema no se consider&#243; hasta 1964<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sesgo de publicaci&#243;n siempre tiene importancia&#44; pero donde m&#225;s puede manifestarse es en el campo de la revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; en la medida en que puede significar que las conclusiones alcanzadas pueden ser err&#243;neas&#46; Hay revisiones en castellano de los factores que influyen en el sesgo de publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En la exposici&#243;n de esta revisi&#243;n se contestar&#225;n a las preguntas&#58; &#191;se debe valorar su presencia&#63;&#44; &#191;c&#243;mo puede valorarse&#63; y &#191;qu&#233; aspectos hay que tener en cuenta en su valoraci&#243;n&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Se debe valorar la posible presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia del sesgo de publicaci&#243;n constituye una amenaza potencial para la validez de las conclusiones de una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46; Por ello&#44; en principio debiera valorarse siempre&#46; Puede haber un sesgo de publicaci&#243;n a pesar de una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica hecha con rigor&#46; Los protocolos QUOROM<span class="elsevierStyleSup">6</span> y MOOSE<span class="elsevierStyleSup">7</span> lo incluyen entre los aspectos que debe considerar todo metaan&#225;lisis que aspire a ser publicado&#46; Se entiende que toda revisi&#243;n sistem&#225;tica no acaba necesariamente en metaan&#225;lisis &#40;s&#237;ntesis estad&#237;stica de diferentes estudios&#41;&#44; y el sesgo de publicaci&#243;n requiere&#44; como se ver&#225; en el apartado siguiente&#44; que haya metaan&#225;lisis&#46; A pesar de esta recomendaci&#243;n&#44; la valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n es infrecuente en los metaan&#225;lisis publicados&#44; como as&#237; lo atestigua una reciente valoraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span> que encontr&#243; que la frecuencia de valoraci&#243;n en una serie de metaan&#225;lisis publicados en un per&#237;odo de 13 a&#241;os era del 10&#37;&#44; aunque iba aumentando con el tiempo&#46; La frecuencia era menor en los trabajos aparecidos en la Cochrane Library&#46; La raz&#243;n de ello puede estribar en que el protocolo Cochrane intenta localizar rutinariamente estudios no publicados&#46; Pero como se comprob&#243; hace algunos a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; en una encuesta a 42&#46;000 obstetras y pediatras de todo el mundo para documentar todos los ensayos cl&#237;nicos en curso en perinatolog&#237;a&#44; es imposible identificar todos los estudios en ese campo &#40;y este resultado se puede extender a otros terrenos&#41;&#46; Por lo tanto&#44; una b&#250;squeda exhaustiva de estudios&#44; incluyendo estrategias para la identificaci&#243;n de estudios no publicados&#44; no puede garantizar que el sesgo no est&#233; presente y&#44; por ello&#44; no se debe obviar su valoraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> &#191;C&#243;mo valorar la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es un problema no resuelto en el que se deben esperar avances en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46; Los m&#233;todos deben basarse en asunciones estad&#237;sticas&#44; que se derivan en realidad de los factores que influyen en la presencia de este sesgo&#46; Hasta el momento se han identificado diferentes variables que influyen en la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#44; como la financiaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; el conflicto de intereses<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; el prejuicio<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; el prestigio de la instituci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; el idioma<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; etc&#46;&#44; pero 2 son los factores que m&#225;s claramente se han relacionado y que guardan una estrecha relaci&#243;n entre ellos&#58; la significaci&#243;n estad&#237;stica<span class="elsevierStyleSup">10-13</span> y el tama&#241;o de la muestra<span class="elsevierStyleSup">10&#44;13</span>&#46; Los procedimientos que hay para detectar el sesgo de publicaci&#243;n se basan esencialmente en estas 2 variables&#46; A continuaci&#243;n se mencionan los m&#233;todos m&#225;s empleados en la literatura cient&#237;fica&#44; seg&#250;n una valoraci&#243;n en una serie de revisiones sistem&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Gr&#225;ficos en embudo y &#225;rboles de navidad</p><p class="elsevierStylePara">El gr&#225;fico en embudo es cronol&#243;gicamente el primero en aparecer y es&#44; con diferencia&#44; el m&#225;s utilizado&#46; Al principio se represent&#243; en el eje de abscisas el tama&#241;o de muestra y en el de ordenadas el par&#225;metro de cada estudio &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93;&#44; diferencia de medias&#44; etc&#46;&#41; que mide la magnitud de la asociaci&#243;n entre una exposici&#243;n y un efecto<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Se obtiene as&#237; un embudo que se estrecha hacia la derecha&#44; ya que los estudios con mayor tama&#241;o de muestra suelen tener menor variabilidad entre ellos&#46; La presencia de una figura sim&#233;trica alrededor de un eje horizontal que pase por el valor ponderado del par&#225;metro indica la ausencia de este error&#46; Con posterioridad en el eje de las abscisas se represent&#243; el error est&#225;ndar &#40;EE&#41; del par&#225;metro&#44; en vez del tama&#241;o de muestra<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#59; en este formato&#44; el embudo se estrecha hacia la izquierda ya que los estudios con mayor precisi&#243;n &#40;menor EE&#44; equivalente a un mayor tama&#241;o de muestra&#41; se sit&#250;an en el lado izquierdo de la figura&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El intercambio de los ejes del gr&#225;fico en embudo da origen al gr&#225;fico conocido como &#171;&#225;rbol de navidad&#187; &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">Christmas tree&#187;</span>&#41;&#44; en el que en el eje de ordenadas se coloca el tama&#241;o de muestra y en el eje de abscisas la magnitud del efecto&#46; Si se utiliza el EE&#44; se calcula el inverso de &#233;ste &#40;&#61; precisi&#243;n&#41;&#44; para que el &#225;rbol sea m&#225;s ancho por la parte inferior del gr&#225;fico&#46; En estas situaciones se traza un eje vertical que pasa por la estimaci&#243;n ponderada y se valora la simetr&#237;a alrededor del eje&#46; Un ejemplo de ello se muestra en la figura 1&#44; en la que se aprecia con claridad que los estudios peque&#241;os tienden a mostrar asociaciones fuertes&#44; mientras que los 2 estudios con mayor precisi&#243;n dan valores pr&#243;ximos a la unidad&#46; En este metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; que relaciona la presencia de un polimorfismo en el gen de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina con la reestenosis coronaria&#44; el resultado global seg&#250;n un modelo de efectos fijos fue de una OR &#61; 1&#44;22 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 1&#44;07-1&#44;40&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los gr&#225;ficos en embudo presentan la ventaja de que se pueden realizar con los datos publicados&#46; Su principal desventaja consiste en que la simetr&#237;a se define de manera subjetiva por el investigador<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Las representaciones gr&#225;ficas de este tipo se pueden hacer con facilidad con cualquier programa de gr&#225;ficos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Trim and fill</p><p class="elsevierStylePara">Tiene una traducci&#243;n dif&#237;cil &#40;&#171;podar y completar&#187;&#41;&#44; por eso se ha respetado su denominaci&#243;n anglosajona&#46; Este m&#233;todo se deriva del gr&#225;fico en embudo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En primer lugar&#44; se calcula una media ponderada con todos los estudios&#46; Mediante un sencillo algoritmo se determina la porci&#243;n del gr&#225;fico que contiene los estudios sim&#233;tricos&#44; se eliminan los restantes &#40;asim&#233;tricos&#41; y se calcula una nueva media ponderada&#46; Con posterioridad&#44; se determinan cu&#225;les deb&#237;an ser los estudios que faltaban en la parte asim&#233;trica&#44; que unidos a los detectados en este mismo sector&#44; conducir&#237;an a un valor medio ponderado id&#233;ntico al obtenido con la parte sim&#233;trica&#46; En realidad&#44; de lo que se trata es de reconstruir una imagen especular id&#233;ntica alrededor de un eje que pasa por el valor medio ponderado obtenido con la parte sim&#233;trica de la tabla&#46; Una vez que se obtiene la imagen especular con los estudios a&#241;adidos &#40;con un peso similar al que tienen su reflejo al otro lado del eje&#41;&#44; se recalcula la media ponderada y su varianza&#46; En el programa STATA hay un comando que permite estimarlo sin dificultad&#44; llamado <span class="elsevierStyleItalic">metatrim</span> &#40;este comando para los usuarios registrados de STATA se puede bajar gratuitamente de la web <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;stata&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">http&#58;&#47;&#47;www&#46;stata&#46;com</a>&#41;&#46; En la figura 2 se representa el mismo metaan&#225;lisis de la figura 1&#44; pero se identifican 6 nuevos estudios que son necesarios para que el gr&#225;fico en embudo sea sim&#233;trico &#40;representados cada uno con un cuadrado&#41;&#46; La adici&#243;n de estos nuevos estudios a los 16 originales ocasiona que la OR ponderada no sea ya estad&#237;sticamente significativa &#40;OR &#61; 1&#44;05&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;93-1&#44;19&#41;&#46; La diferencia con el gr&#225;fico en embudo&#44; del que deriva&#44; es que permite de manera aproximada medir el impacto del sesgo de publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v20nSupl.3-13101085tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46; Ejemplo de &#171;&#225;rbol de navidad&#187; con clara asimetr&#237;a&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v20nSupl.3-13101085tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46; Ejemplo de <span class="elsevierStyleItalic">&#171;trim and fill&#187;&#46;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">M&#233;todo de Begg</p><p class="elsevierStylePara">Utiliza el coeficiente de correlaci&#243;n ordinal tau de Kendall entre la medida estandarizada de magnitud de asociaci&#243;n&#44; ya sea con su varianza<span class="elsevierStyleSup">21</span> o con el tama&#241;o de muestra<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Este procedimiento no se recomienda&#44; porque los estudios de simulaci&#243;n realizados comprueban que es inferior &#40;tiene menor sensibilidad y especificidad&#41; a los 2 procedimientos que a continuaci&#243;n se detallan<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#233;todo de Egger</p><p class="elsevierStylePara">Se deriva del m&#233;todo de Galbraith<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Se realiza un an&#225;lisis de regresi&#243;n lineal simple entre el valor <span class="elsevierStyleItalic">z</span> de cada estudio &#40;si es el RR&#44; z &#61; ln RR&#47;EE&#91;ln RR&#93;&#41; como variable dependiente&#44; y su precisi&#243;n&#44; medida por el inverso del EE &#40;si es el RR&#44; EE&#91;ln RR&#93;&#41;&#44; como variable independiente<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La regresi&#243;n se puede estimar ponderando por el inverso de la varianza o sin ponderar&#44; pero los propugnadores del m&#233;todo la recomiendan ponderada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ausencia de sesgo&#44; los estudios peque&#241;os tendr&#225;n poca precisi&#243;n al tener un error est&#225;ndar grande &#40;cerca del eje de las ordenadas&#41;&#44; y por esta misma raz&#243;n su valor <span class="elsevierStyleItalic">z</span> ser&#225; peque&#241;o&#59; es decir&#44; estar&#225;n pr&#243;ximos a las coordenadas 0&#44;0 de la figura&#46; Al realizar un an&#225;lisis de regresi&#243;n lineal forzar&#225;n que la recta pase por el valor 0 del eje de ordenadas &#40;ordenada en el origen&#44; &#946;<span class="elsevierStyleInf">0</span> &#61; 0&#41;&#46; Por el contrario&#44; si los estudios peque&#241;os tienden a publicarse cuando sus resultados son significativos provocar&#225;n que la recta de regresi&#243;n cruce al eje de ordenadas en un punto alejado de 0&#58; positivo si la asociaci&#243;n es positiva y negativo si es protectora&#46; Por lo tanto&#44; es la ordenada en el origen la que indica la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#46; Cualquier programa estad&#237;stico permite realizar este tipo de an&#225;lisis y ofrece una prueba de significaci&#243;n estad&#237;stica de que &#946;<span class="elsevierStyleInf">0</span> &#8800; 0&#46; El valor de p que se suele utilizar para sugerir la presencia de sesgo es &#60; 0&#44;1 y no &#60; 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores del procedimiento recomiendan que la regresi&#243;n se haga ponderando por el inverso de la varianza&#44; pero las simulaciones realizadas por Macaskill et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> muestran que funciona mejor el procedimiento sin ponderar&#44; con una mayor sensibilidad para detectar la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#46; Este resultado parece l&#243;gico en la medida en que un an&#225;lisis ponderado por el inverso de la varianza resta importancia a los estudios peque&#241;os frente a los grandes&#44; y son los primeros los que marcan la ordenada en el origen&#46; En la figura 3 se aplica este procedimiento al mismo metaan&#225;lisis de figuras anteriores&#46; Es de notar que los estudios peque&#241;os tienden a mostrar valores significativos en la asociaci&#243;n &#40;z &#62; 1&#44;96&#41;&#44; mientras que los grandes no&#44; lo que causa que la pendiente de la recta sea negativa y que la ordenada en el origen sea claramente distinta de 0&#46; La gr&#225;fica se ha construido con el comando <span class="elsevierStyleItalic">metabias</span> del paquete STATA &#40;este comando para los usuarios registrados de STATA se puede bajar gratuitamente de la web <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;stata&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">http&#58;&#47;&#47;www&#46;stata&#46;com</a>&#41;&#44; pero puede construirse sin problemas con cualquier otro programa de gr&#225;ficos&#46; La ventaja del comando de STATA es que proporciona el IC de &#946;<span class="elsevierStyleInf">0</span> sin esfuerzos adicionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v20nSupl.3-13101085tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46; Ejemplo del procedimiento de Egger&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Regresi&#243;n sobre el gr&#225;fico en embudo</p><p class="elsevierStylePara">Macaskill et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> proponen realizar una regresi&#243;n lineal simple en el cl&#225;sico gr&#225;fico en embudo<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; entre la magnitud del efecto &#40;variable dependiente&#41; y el tama&#241;o del estudio &#40;variable independiente&#41;&#46; Los autores recomiendan que la regresi&#243;n se haga ponderando&#44; ya sea por el inverso de la varianza de la magnitud de la asociaci&#243;n &#40;p&#46; ej&#46;&#44; 1&#47;Var&#91;ln RR&#93;&#41; o por el inverso de la varianza de la incidencia del efecto en el total de la poblaci&#243;n de cada estudio&#46; En este procedimiento&#44; lo que se investiga es si la pendiente de la recta de regresi&#243;n&#44; b<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; es distinta de 0 o no&#46; Cuando es pr&#243;xima a 0 y el an&#225;lisis de regresi&#243;n da un valor p no significativo&#44; indica que no hay sesgo de publicaci&#243;n&#46; Una pendiente &#61; 0 sugiere que la influencia de los estudios por encima del valor ponderado es similar a la de los estudios por debajo de este valor para los diferentes tama&#241;os de muestra&#44; es decir&#44; que la imagen es razonablemente sim&#233;trica&#46; Un ejemplo de este m&#233;todo se aprecia en la figura 4&#44; con el mismo metaan&#225;lisis de figuras anteriores&#46; Se aprecia en el gr&#225;fico en embudo la clara asimetr&#237;a alrededor del valor ponderado de la OR&#44; los estudios peque&#241;os tienen una tendencia a mostrar valores de OR claramente por encima de 1&#44; mientras que los grandes no&#46; Esto inclina la recta y la pendiente es negativa &#40;p &#61; 0&#44;009 de ser distinta de 0&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v20nSupl.3-13101085tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4&#46; Ejemplo de regresi&#243;n sobre un gr&#225;fico en embudo con clara asimetr&#237;a&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Este m&#233;todo es m&#225;s espec&#237;fico que los m&#233;todos de Begg y Egger&#44; da muchos menos falsos positivos que los otros m&#233;todos&#46; La dificultad que presenta es que es menos sensible que los otros para detectar sesgo de publicaci&#243;n&#46; Se ha sugerido una modificaci&#243;n al m&#233;todo de Macaskill cuando el par&#225;metro que se pondera es la OR&#44; usar como variable independiente el inverso del tama&#241;o de muestra total&#46; Tiene la misma potencia estad&#237;stica que el m&#233;todo de Egger&#44; pero la frecuencia de falsos positivos &#40;error alfa&#41; es mucho menor<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procedimientos descritos tienen la ventaja de que se pueden calcular tan s&#243;lo con los datos publicados&#58; no requieren asumir distribuciones&#44; ni otros factores&#44; de los estudios no publicados&#46; Hay otros procedimientos que se usan excepcionalmente y por esta raz&#243;n no se detallar&#225;n&#46; Hay m&#233;todos que estiman el n&#250;mero de estudios publicados<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>&#44; remuestreo o muestreos truncados<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#44; basados en la teor&#237;a de distribuci&#243;n de pesos<span class="elsevierStyleSup">21&#44;34</span>&#44; m&#233;todos de captura-recaptura<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; procedimientos de m&#225;xima verosimilitud<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; bayesianos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; etc&#46; Las ventajas e inconvenientes de algunos de ellos se resumen en la revisi&#243;n de Thornton y Lee<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Recientemente se ha desarrollado un m&#233;todo para valorar el sesgo de publicaci&#243;n cuando los datos binarios son escasos&#44; merced a una correlaci&#243;n por rangos entre los valores observados y esperados de las casillas&#44; pero a&#250;n no hay experiencia pr&#225;ctica sobre &#233;l<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> &#191;Qu&#233; aspectos hay que tener en cuenta en la valoraci&#243;n de los m&#233;todos para detectar sesgo de publicaci&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar&#44; hay que tener en cuenta el n&#250;mero de estudios&#46; Los m&#233;todos de detecci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n son poco fiables cuando el n&#250;mero de estudios es peque&#241;o&#44; por debajo de 10&#46; Los procedimientos de simulaci&#243;n denotan que los falsos negativos y falsos positivos de los m&#233;todos de regresi&#243;n son muy frecuentes en esta situaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46; El problema es a&#250;n mayor con el gr&#225;fico en embudo&#44; es muy dif&#237;cil juzgar la simetr&#237;a de una imagen cuando el n&#250;mero de puntos es reducido&#44; y no obstante&#44; se pueden encontrar gr&#225;ficos en embudo con tan s&#243;lo 3 estudios<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo de los grandes inconvenientes en la interpretaci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n viene motivado por la presencia de heterogeneidad en el metaan&#225;lisis&#46; La heterogeneidad es la constataci&#243;n de que entre los estudios que se combinan hay diferencias estad&#237;sticamente significativas&#46; Un problema a&#241;adido es que las pruebas para detectar heterogeneidad no son muy sensibles&#44; y por ello se sit&#250;a el corte en el valor p en 0&#44;1&#46; Lo anterior se traduce en que puede haber heterogeneidad real en un metaan&#225;lisis&#44; no detectarla&#44; e interferir con la valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n&#46; A ello hay que sumar el que las pruebas de heterogeneidad difieren mucho si se aplica un modelo de efectos fijos &#40;que s&#243;lo asume variabilidad intraestudio&#41; o un modelo de efectos aleatorios &#40;que asume adem&#225;s variabilidad entre los estudios&#41;&#46; Con gran frecuencia&#44; el modelo de efectos aleatorios produce resultados en las pruebas de heterogeneidad mucho menos significativos que los de los modelos de efectos fijos&#46; Esto es&#44; los investigadores pueden combinar varios estudios con un modelo de efectos aleatorios&#44; como estrategia para obviar una heterogeneidad existente&#59; si en esta situaci&#243;n el resultado de un m&#233;todo de valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n es positivo&#44; habr&#225; que interpretarlo con mucha precauci&#243;n&#44; ya que la heterogeneidad se ha suprimido por la elecci&#243;n del modelo de an&#225;lisis&#44; no porque en realidad haya desaparecido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si se quiere valorar la repercusi&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n en el resultado final del metaan&#225;lisis&#44; esto es&#44; si se alteran las conclusiones sacadas del an&#225;lisis&#44; el &#250;nico procedimiento f&#225;cil de implementar en la actualidad es el <span class="elsevierStyleItalic">trim and fill</span>&#46; Hay situaciones en las que el sesgo es claro&#44; como sucede en el cl&#225;sico metaan&#225;lisis acerca de la estreptocinasa intravenosa y la mortalidad postinfarto de miocardio<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; &#201;ste es un metaan&#225;lisis en el que se sintetizaron 33 ensayos controlados publicados entre 1959 y 1988&#59; 9 de los 14 estudios con menos 100 pacientes encontraron una OR &#60; 0&#44;5&#44; frente a 2 de los 19 con 100 o m&#225;s pacientes&#46; A pesar de esta diferencia importante&#44; el peso de los estudios multic&#233;ntricos GISSI-I &#40;estudio con 11&#46;712 pacientes&#41; e ISIS-2 &#40;con 17&#46;187 pacientes&#41; es tan grande&#44; suponen el 78&#37; de todos los pacientes aleatorizados en los 33 estudios&#44; que la adici&#243;n de estudios peque&#241;os no tiene apenas repercusi&#243;n y la OR ponderada fue de 0&#44;83&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con frecuencia&#44; los distintos procedimientos comentados no coinciden&#46; Esto es algo que se deduce de los pocos estudios de simulaci&#243;n que hay acerca del sesgo de publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span>&#46; Nosotros&#44; en una serie de 225 metaan&#225;lisis acerca de enfermedad cardiovascular que permit&#237;an reproducir el an&#225;lisis de los autores&#44; hemos comprobado que la concordancia es baja&#44; con &#237;ndices kappa normalmente &#60; 0&#44;4<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Este hallazgo no tiene el rigor de una simulaci&#243;n&#44; pero tiene el valor de la muestra emp&#237;rica&#46; Lo que se deduce de este resultado&#44; en todo caso&#44; es que se debe aplicar m&#225;s de un procedimiento para valorar el sesgo de publicaci&#243;n&#46; Cuando son coincidentes&#44; en ausencia de las limitaciones anteriores&#44; la probabilidad de que el sesgo est&#233; presente es mayor&#46; En el caso de no concordancia entre ellos&#44; el evaluador debe juzgar cu&#225;l debe ser su conclusi&#243;n&#59; si un <span class="elsevierStyleItalic">trim and fill</span> no cambia el valor de la conclusi&#243;n&#44; deber&#237;a reflejarse&#46; No se puede avanzar m&#225;s en este momento en este punto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procedimientos de valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n no son perfectos porque las asunciones sobre las que se basan tan s&#243;lo tienen en cuenta aspectos parciales de los determinantes del sesgo&#46; Un sesgo s&#243;lo puede identificarse&#44; y a ser posible neutralizarse&#44; si se conocen todos los factores que influyen en su presencia&#46; Es demasiado simplista reducirlo todo a tama&#241;o de muestra o significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; Se han documentado varios aspectos que matizan entre significaci&#243;n estad&#237;stica y publicaci&#243;n&#58; los resultados significativos aparecen antes que los no significativos<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#44; los estudios aleatorizados son menos susceptibles a este problema que los no aleatorizados<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; el car&#225;cter multic&#233;ntrico<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; la financiaci&#243;n por parte de la industria farmac&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">44</span> y el idioma materno de los investigadores &#40;los resultados significativos van con m&#225;s frecuencia a revistas en ingl&#233;s&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Para mejorar la baja sensibilidad y especificidad que muestran los procedimientos habr&#237;a que dise&#241;ar un m&#233;todo que tuviera en cuenta estas variables &#40;car&#225;cter multic&#233;ntrico&#44; aleatorizaci&#243;n&#44; financiaci&#243;n&#44; etc&#46;&#41;&#46; Esto requiere asumir el grado de influencia o peso que tienen esas otras variables en la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#46; A trav&#233;s de t&#233;cnicas de an&#225;lisis multivariable podr&#237;a crearse un modelo que permitiera comprobar si el sesgo es probable&#46; El problema es que lo anterior no es nada f&#225;cil&#59; primero&#44; porque no hay muchos estudios que hayan documentado la influencia que tienen y&#44; segundo&#44; porque el peso de &#233;stas puede cambiar con la pregunta de investigaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hacer una serie de recomendaciones de lucha contra el sesgo de publicaci&#243;n es una tarea dif&#237;cil y va m&#225;s all&#225; de las perspectivas de este trabajo&#46; En la lucha contra el sesgo intervienen todos los elementos que influyen en la publicaci&#243;n&#44; los autores&#44; las revistas y los promotores de la investigaci&#243;n &#40;que en ocasiones son propietarios de los datos&#41;&#46; Todos deben ser conscientes que toda investigaci&#243;n correctamente realizada se debe publicar&#44; pero el problema comienza cuando no todos &#40;autores y revistas&#41; est&#225;n de acuerdo en lo que es una investigaci&#243;n &#171;correcta&#187; y en lo que puede ser un resultado de inter&#233;s para ser publicado &#40;lo que cambia el conocimiento existente&#41;&#46; Esto &#250;ltimo se ha puesto de manifiesto reiteradamente por la revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; que encuentra con excesiva frecuencia resultados &#171;llamativos&#187; en las publicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; una de las principales amenazas del metaan&#225;lisis es el sesgo de publicaci&#243;n&#46; Hay que valorarlo&#44; a pesar de que las herramientas que se tengan son imperfectas y los resultados se deben interpretar teniendo en cuenta los factores que interfieren en su medici&#243;n &#40;el n&#250;mero de estudios y la heterogeneidad&#41;&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Correspondencia&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">Miguel Delgado Rodr&#237;guez&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#193;rea de Medicina Preventiva y Salud P&#250;blica&#46;Edificio B-3&#46; Universidad de Ja&#233;n&#46;<br></br> 23071 Ja&#233;n&#46; Espa&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;mdelgado&#64;ujaen&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> mdelgado&#64;ujaen&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Recibido&#58;</span> 16 de mayo de 2006&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Aceptado&#58;</span> 14 de septiembre de 2006&#46;</p>"
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        "resumen" => "En la presente revisi&#243;n se intenta dar respuesta a 3 preguntas en el &#225;mbito del metaan&#225;lisis&#58; &#191;es necesario valorar el sesgo de publicaci&#243;n&#63;&#44; &#191;qu&#233; procedimientos sencillos se pueden aplicar&#63; y &#191;qu&#233; otros aspectos hay que tener en cuenta en su interpretaci&#243;n&#63; La primera cuesti&#243;n es f&#225;cil de responder&#46; El sesgo de publicaci&#243;n es una amenaza potencial para la validez de las conclusiones de un metaan&#225;lisis y&#44; por ello&#44; las declaraciones MOOSE y QUOROM recomiendan que se valore&#46; A pesar de ello&#44; con frecuencia se omite &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en metaan&#225;lisis realizados por la colaboraci&#243;n Cochrane&#41;&#44; quiz&#225; debido a que realizan una estrategia de b&#250;squeda exhaustiva&#46; Los procedimientos m&#225;s utilizados para la valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n son los gr&#225;ficos en embudo o &#171;&#225;rboles de navidad&#187;&#44; el &#171;<span class="elsevierStyleItalic">trim and fill&#187; </span>&#40;&#171;podar y completar&#187;&#44; que permite estimar la repercusi&#243;n del sesgo&#41; y los m&#233;todos de regresi&#243;n sobre gr&#225;ficos&#44; como el de Egger y la regresi&#243;n lineal en el gr&#225;fico en embudo&#46; Estos m&#233;todos tienen la ventaja de que se pueden estimar tan s&#243;lo con los datos publicados&#44; pero con frecuencia la concordancia entre ellos es baja&#46; Por esto se recomienda aplicar m&#225;s de un procedimiento para su detecci&#243;n&#46; En la interpretaci&#243;n de los resultados de un test de detecci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n debe tenerse en cuenta el n&#250;mero de estudios &#40;son procedimientos que funcionan mal con menos de 10 estudios&#44; y la mayor&#237;a de metaan&#225;lisis en la actualidad combinan un n&#250;mero inferior de estudios&#41; y la presencia de heterogeneidad en el metaan&#225;lisis&#46; "
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Consideraciones prácticas acerca de la detección del sesgo de publicación
Practical considerations on detection of publication bias
Silvia Palma Péreza, Miguel Delgado Rodrígueza
a Área de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Jaén. Jaén. España.
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Introducci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">El diccionario de epidemiolog&#237;a define al sesgo de publicaci&#243;n como &#171;una predilecci&#243;n editorial para publicar hallazgos particulares&#44; por ejemplo&#44; resultados positivos&#44; lo que lleva a los autores a no enviar resultados negativos para ser publicados&#187;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Esta definici&#243;n asume que el error recae en los investigadores y no en los equipos editoriales de las revistas&#44; lo que no se ha comprobado&#46; Una definici&#243;n m&#225;s realista es que el sesgo de publicaci&#243;n se produce cuando lo que se publica no representa el total de las investigaciones realizadas acerca de un tema&#46; Si lo que se publica no representa lo que se investiga se est&#225; distorsionando todo el proceso de aprendizaje y progreso en un tema&#46; Aqu&#237; radica la importancia del sesgo de publicaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La conciencia de sesgo de publicaci&#243;n comenz&#243; en 1956 cuando el director de la revista <span class="elsevierStyleItalic">Journal of Abnormal Social Psychology</span> se&#241;al&#243; que los estudios negativos ten&#237;an menos probabilidades de publicarse en su revista<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En 1959&#44; en 4 revistas de psicolog&#237;a&#44; se observ&#243; que se publicaban muy pocos resultados negativos&#44; un hallazgo que sugiri&#243; la presencia de sesgo de publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#59; sin embargo&#44; la cuantificaci&#243;n del problema no se consider&#243; hasta 1964<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El sesgo de publicaci&#243;n siempre tiene importancia&#44; pero donde m&#225;s puede manifestarse es en el campo de la revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; en la medida en que puede significar que las conclusiones alcanzadas pueden ser err&#243;neas&#46; Hay revisiones en castellano de los factores que influyen en el sesgo de publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En la exposici&#243;n de esta revisi&#243;n se contestar&#225;n a las preguntas&#58; &#191;se debe valorar su presencia&#63;&#44; &#191;c&#243;mo puede valorarse&#63; y &#191;qu&#233; aspectos hay que tener en cuenta en su valoraci&#243;n&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;Se debe valorar la posible presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia del sesgo de publicaci&#243;n constituye una amenaza potencial para la validez de las conclusiones de una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46; Por ello&#44; en principio debiera valorarse siempre&#46; Puede haber un sesgo de publicaci&#243;n a pesar de una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica hecha con rigor&#46; Los protocolos QUOROM<span class="elsevierStyleSup">6</span> y MOOSE<span class="elsevierStyleSup">7</span> lo incluyen entre los aspectos que debe considerar todo metaan&#225;lisis que aspire a ser publicado&#46; Se entiende que toda revisi&#243;n sistem&#225;tica no acaba necesariamente en metaan&#225;lisis &#40;s&#237;ntesis estad&#237;stica de diferentes estudios&#41;&#44; y el sesgo de publicaci&#243;n requiere&#44; como se ver&#225; en el apartado siguiente&#44; que haya metaan&#225;lisis&#46; A pesar de esta recomendaci&#243;n&#44; la valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n es infrecuente en los metaan&#225;lisis publicados&#44; como as&#237; lo atestigua una reciente valoraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span> que encontr&#243; que la frecuencia de valoraci&#243;n en una serie de metaan&#225;lisis publicados en un per&#237;odo de 13 a&#241;os era del 10&#37;&#44; aunque iba aumentando con el tiempo&#46; La frecuencia era menor en los trabajos aparecidos en la Cochrane Library&#46; La raz&#243;n de ello puede estribar en que el protocolo Cochrane intenta localizar rutinariamente estudios no publicados&#46; Pero como se comprob&#243; hace algunos a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; en una encuesta a 42&#46;000 obstetras y pediatras de todo el mundo para documentar todos los ensayos cl&#237;nicos en curso en perinatolog&#237;a&#44; es imposible identificar todos los estudios en ese campo &#40;y este resultado se puede extender a otros terrenos&#41;&#46; Por lo tanto&#44; una b&#250;squeda exhaustiva de estudios&#44; incluyendo estrategias para la identificaci&#243;n de estudios no publicados&#44; no puede garantizar que el sesgo no est&#233; presente y&#44; por ello&#44; no se debe obviar su valoraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> &#191;C&#243;mo valorar la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es un problema no resuelto en el que se deben esperar avances en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46; Los m&#233;todos deben basarse en asunciones estad&#237;sticas&#44; que se derivan en realidad de los factores que influyen en la presencia de este sesgo&#46; Hasta el momento se han identificado diferentes variables que influyen en la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#44; como la financiaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; el conflicto de intereses<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; el prejuicio<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; el prestigio de la instituci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; el idioma<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; etc&#46;&#44; pero 2 son los factores que m&#225;s claramente se han relacionado y que guardan una estrecha relaci&#243;n entre ellos&#58; la significaci&#243;n estad&#237;stica<span class="elsevierStyleSup">10-13</span> y el tama&#241;o de la muestra<span class="elsevierStyleSup">10&#44;13</span>&#46; Los procedimientos que hay para detectar el sesgo de publicaci&#243;n se basan esencialmente en estas 2 variables&#46; A continuaci&#243;n se mencionan los m&#233;todos m&#225;s empleados en la literatura cient&#237;fica&#44; seg&#250;n una valoraci&#243;n en una serie de revisiones sistem&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Gr&#225;ficos en embudo y &#225;rboles de navidad</p><p class="elsevierStylePara">El gr&#225;fico en embudo es cronol&#243;gicamente el primero en aparecer y es&#44; con diferencia&#44; el m&#225;s utilizado&#46; Al principio se represent&#243; en el eje de abscisas el tama&#241;o de muestra y en el de ordenadas el par&#225;metro de cada estudio &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93;&#44; diferencia de medias&#44; etc&#46;&#41; que mide la magnitud de la asociaci&#243;n entre una exposici&#243;n y un efecto<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Se obtiene as&#237; un embudo que se estrecha hacia la derecha&#44; ya que los estudios con mayor tama&#241;o de muestra suelen tener menor variabilidad entre ellos&#46; La presencia de una figura sim&#233;trica alrededor de un eje horizontal que pase por el valor ponderado del par&#225;metro indica la ausencia de este error&#46; Con posterioridad en el eje de las abscisas se represent&#243; el error est&#225;ndar &#40;EE&#41; del par&#225;metro&#44; en vez del tama&#241;o de muestra<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#59; en este formato&#44; el embudo se estrecha hacia la izquierda ya que los estudios con mayor precisi&#243;n &#40;menor EE&#44; equivalente a un mayor tama&#241;o de muestra&#41; se sit&#250;an en el lado izquierdo de la figura&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El intercambio de los ejes del gr&#225;fico en embudo da origen al gr&#225;fico conocido como &#171;&#225;rbol de navidad&#187; &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">Christmas tree&#187;</span>&#41;&#44; en el que en el eje de ordenadas se coloca el tama&#241;o de muestra y en el eje de abscisas la magnitud del efecto&#46; Si se utiliza el EE&#44; se calcula el inverso de &#233;ste &#40;&#61; precisi&#243;n&#41;&#44; para que el &#225;rbol sea m&#225;s ancho por la parte inferior del gr&#225;fico&#46; En estas situaciones se traza un eje vertical que pasa por la estimaci&#243;n ponderada y se valora la simetr&#237;a alrededor del eje&#46; Un ejemplo de ello se muestra en la figura 1&#44; en la que se aprecia con claridad que los estudios peque&#241;os tienden a mostrar asociaciones fuertes&#44; mientras que los 2 estudios con mayor precisi&#243;n dan valores pr&#243;ximos a la unidad&#46; En este metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; que relaciona la presencia de un polimorfismo en el gen de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina con la reestenosis coronaria&#44; el resultado global seg&#250;n un modelo de efectos fijos fue de una OR &#61; 1&#44;22 &#40;intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 1&#44;07-1&#44;40&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los gr&#225;ficos en embudo presentan la ventaja de que se pueden realizar con los datos publicados&#46; Su principal desventaja consiste en que la simetr&#237;a se define de manera subjetiva por el investigador<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Las representaciones gr&#225;ficas de este tipo se pueden hacer con facilidad con cualquier programa de gr&#225;ficos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Trim and fill</p><p class="elsevierStylePara">Tiene una traducci&#243;n dif&#237;cil &#40;&#171;podar y completar&#187;&#41;&#44; por eso se ha respetado su denominaci&#243;n anglosajona&#46; Este m&#233;todo se deriva del gr&#225;fico en embudo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En primer lugar&#44; se calcula una media ponderada con todos los estudios&#46; Mediante un sencillo algoritmo se determina la porci&#243;n del gr&#225;fico que contiene los estudios sim&#233;tricos&#44; se eliminan los restantes &#40;asim&#233;tricos&#41; y se calcula una nueva media ponderada&#46; Con posterioridad&#44; se determinan cu&#225;les deb&#237;an ser los estudios que faltaban en la parte asim&#233;trica&#44; que unidos a los detectados en este mismo sector&#44; conducir&#237;an a un valor medio ponderado id&#233;ntico al obtenido con la parte sim&#233;trica&#46; En realidad&#44; de lo que se trata es de reconstruir una imagen especular id&#233;ntica alrededor de un eje que pasa por el valor medio ponderado obtenido con la parte sim&#233;trica de la tabla&#46; Una vez que se obtiene la imagen especular con los estudios a&#241;adidos &#40;con un peso similar al que tienen su reflejo al otro lado del eje&#41;&#44; se recalcula la media ponderada y su varianza&#46; En el programa STATA hay un comando que permite estimarlo sin dificultad&#44; llamado <span class="elsevierStyleItalic">metatrim</span> &#40;este comando para los usuarios registrados de STATA se puede bajar gratuitamente de la web <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;stata&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">http&#58;&#47;&#47;www&#46;stata&#46;com</a>&#41;&#46; En la figura 2 se representa el mismo metaan&#225;lisis de la figura 1&#44; pero se identifican 6 nuevos estudios que son necesarios para que el gr&#225;fico en embudo sea sim&#233;trico &#40;representados cada uno con un cuadrado&#41;&#46; La adici&#243;n de estos nuevos estudios a los 16 originales ocasiona que la OR ponderada no sea ya estad&#237;sticamente significativa &#40;OR &#61; 1&#44;05&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;93-1&#44;19&#41;&#46; La diferencia con el gr&#225;fico en embudo&#44; del que deriva&#44; es que permite de manera aproximada medir el impacto del sesgo de publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v20nSupl.3-13101085tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46; Ejemplo de &#171;&#225;rbol de navidad&#187; con clara asimetr&#237;a&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v20nSupl.3-13101085tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46; Ejemplo de <span class="elsevierStyleItalic">&#171;trim and fill&#187;&#46;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">M&#233;todo de Begg</p><p class="elsevierStylePara">Utiliza el coeficiente de correlaci&#243;n ordinal tau de Kendall entre la medida estandarizada de magnitud de asociaci&#243;n&#44; ya sea con su varianza<span class="elsevierStyleSup">21</span> o con el tama&#241;o de muestra<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Este procedimiento no se recomienda&#44; porque los estudios de simulaci&#243;n realizados comprueban que es inferior &#40;tiene menor sensibilidad y especificidad&#41; a los 2 procedimientos que a continuaci&#243;n se detallan<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#233;todo de Egger</p><p class="elsevierStylePara">Se deriva del m&#233;todo de Galbraith<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Se realiza un an&#225;lisis de regresi&#243;n lineal simple entre el valor <span class="elsevierStyleItalic">z</span> de cada estudio &#40;si es el RR&#44; z &#61; ln RR&#47;EE&#91;ln RR&#93;&#41; como variable dependiente&#44; y su precisi&#243;n&#44; medida por el inverso del EE &#40;si es el RR&#44; EE&#91;ln RR&#93;&#41;&#44; como variable independiente<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; La regresi&#243;n se puede estimar ponderando por el inverso de la varianza o sin ponderar&#44; pero los propugnadores del m&#233;todo la recomiendan ponderada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En ausencia de sesgo&#44; los estudios peque&#241;os tendr&#225;n poca precisi&#243;n al tener un error est&#225;ndar grande &#40;cerca del eje de las ordenadas&#41;&#44; y por esta misma raz&#243;n su valor <span class="elsevierStyleItalic">z</span> ser&#225; peque&#241;o&#59; es decir&#44; estar&#225;n pr&#243;ximos a las coordenadas 0&#44;0 de la figura&#46; Al realizar un an&#225;lisis de regresi&#243;n lineal forzar&#225;n que la recta pase por el valor 0 del eje de ordenadas &#40;ordenada en el origen&#44; &#946;<span class="elsevierStyleInf">0</span> &#61; 0&#41;&#46; Por el contrario&#44; si los estudios peque&#241;os tienden a publicarse cuando sus resultados son significativos provocar&#225;n que la recta de regresi&#243;n cruce al eje de ordenadas en un punto alejado de 0&#58; positivo si la asociaci&#243;n es positiva y negativo si es protectora&#46; Por lo tanto&#44; es la ordenada en el origen la que indica la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#46; Cualquier programa estad&#237;stico permite realizar este tipo de an&#225;lisis y ofrece una prueba de significaci&#243;n estad&#237;stica de que &#946;<span class="elsevierStyleInf">0</span> &#8800; 0&#46; El valor de p que se suele utilizar para sugerir la presencia de sesgo es &#60; 0&#44;1 y no &#60; 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores del procedimiento recomiendan que la regresi&#243;n se haga ponderando por el inverso de la varianza&#44; pero las simulaciones realizadas por Macaskill et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> muestran que funciona mejor el procedimiento sin ponderar&#44; con una mayor sensibilidad para detectar la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#46; Este resultado parece l&#243;gico en la medida en que un an&#225;lisis ponderado por el inverso de la varianza resta importancia a los estudios peque&#241;os frente a los grandes&#44; y son los primeros los que marcan la ordenada en el origen&#46; En la figura 3 se aplica este procedimiento al mismo metaan&#225;lisis de figuras anteriores&#46; Es de notar que los estudios peque&#241;os tienden a mostrar valores significativos en la asociaci&#243;n &#40;z &#62; 1&#44;96&#41;&#44; mientras que los grandes no&#44; lo que causa que la pendiente de la recta sea negativa y que la ordenada en el origen sea claramente distinta de 0&#46; La gr&#225;fica se ha construido con el comando <span class="elsevierStyleItalic">metabias</span> del paquete STATA &#40;este comando para los usuarios registrados de STATA se puede bajar gratuitamente de la web <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;stata&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">http&#58;&#47;&#47;www&#46;stata&#46;com</a>&#41;&#44; pero puede construirse sin problemas con cualquier otro programa de gr&#225;ficos&#46; La ventaja del comando de STATA es que proporciona el IC de &#946;<span class="elsevierStyleInf">0</span> sin esfuerzos adicionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v20nSupl.3-13101085tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46; Ejemplo del procedimiento de Egger&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> Regresi&#243;n sobre el gr&#225;fico en embudo</p><p class="elsevierStylePara">Macaskill et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> proponen realizar una regresi&#243;n lineal simple en el cl&#225;sico gr&#225;fico en embudo<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; entre la magnitud del efecto &#40;variable dependiente&#41; y el tama&#241;o del estudio &#40;variable independiente&#41;&#46; Los autores recomiendan que la regresi&#243;n se haga ponderando&#44; ya sea por el inverso de la varianza de la magnitud de la asociaci&#243;n &#40;p&#46; ej&#46;&#44; 1&#47;Var&#91;ln RR&#93;&#41; o por el inverso de la varianza de la incidencia del efecto en el total de la poblaci&#243;n de cada estudio&#46; En este procedimiento&#44; lo que se investiga es si la pendiente de la recta de regresi&#243;n&#44; b<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; es distinta de 0 o no&#46; Cuando es pr&#243;xima a 0 y el an&#225;lisis de regresi&#243;n da un valor p no significativo&#44; indica que no hay sesgo de publicaci&#243;n&#46; Una pendiente &#61; 0 sugiere que la influencia de los estudios por encima del valor ponderado es similar a la de los estudios por debajo de este valor para los diferentes tama&#241;os de muestra&#44; es decir&#44; que la imagen es razonablemente sim&#233;trica&#46; Un ejemplo de este m&#233;todo se aprecia en la figura 4&#44; con el mismo metaan&#225;lisis de figuras anteriores&#46; Se aprecia en el gr&#225;fico en embudo la clara asimetr&#237;a alrededor del valor ponderado de la OR&#44; los estudios peque&#241;os tienen una tendencia a mostrar valores de OR claramente por encima de 1&#44; mientras que los grandes no&#46; Esto inclina la recta y la pendiente es negativa &#40;p &#61; 0&#44;009 de ser distinta de 0&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v20nSupl.3-13101085tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4&#46; Ejemplo de regresi&#243;n sobre un gr&#225;fico en embudo con clara asimetr&#237;a&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Este m&#233;todo es m&#225;s espec&#237;fico que los m&#233;todos de Begg y Egger&#44; da muchos menos falsos positivos que los otros m&#233;todos&#46; La dificultad que presenta es que es menos sensible que los otros para detectar sesgo de publicaci&#243;n&#46; Se ha sugerido una modificaci&#243;n al m&#233;todo de Macaskill cuando el par&#225;metro que se pondera es la OR&#44; usar como variable independiente el inverso del tama&#241;o de muestra total&#46; Tiene la misma potencia estad&#237;stica que el m&#233;todo de Egger&#44; pero la frecuencia de falsos positivos &#40;error alfa&#41; es mucho menor<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procedimientos descritos tienen la ventaja de que se pueden calcular tan s&#243;lo con los datos publicados&#58; no requieren asumir distribuciones&#44; ni otros factores&#44; de los estudios no publicados&#46; Hay otros procedimientos que se usan excepcionalmente y por esta raz&#243;n no se detallar&#225;n&#46; Hay m&#233;todos que estiman el n&#250;mero de estudios publicados<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>&#44; remuestreo o muestreos truncados<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#44; basados en la teor&#237;a de distribuci&#243;n de pesos<span class="elsevierStyleSup">21&#44;34</span>&#44; m&#233;todos de captura-recaptura<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; procedimientos de m&#225;xima verosimilitud<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; bayesianos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; etc&#46; Las ventajas e inconvenientes de algunos de ellos se resumen en la revisi&#243;n de Thornton y Lee<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Recientemente se ha desarrollado un m&#233;todo para valorar el sesgo de publicaci&#243;n cuando los datos binarios son escasos&#44; merced a una correlaci&#243;n por rangos entre los valores observados y esperados de las casillas&#44; pero a&#250;n no hay experiencia pr&#225;ctica sobre &#233;l<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> &#191;Qu&#233; aspectos hay que tener en cuenta en la valoraci&#243;n de los m&#233;todos para detectar sesgo de publicaci&#243;n&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar&#44; hay que tener en cuenta el n&#250;mero de estudios&#46; Los m&#233;todos de detecci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n son poco fiables cuando el n&#250;mero de estudios es peque&#241;o&#44; por debajo de 10&#46; Los procedimientos de simulaci&#243;n denotan que los falsos negativos y falsos positivos de los m&#233;todos de regresi&#243;n son muy frecuentes en esta situaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46; El problema es a&#250;n mayor con el gr&#225;fico en embudo&#44; es muy dif&#237;cil juzgar la simetr&#237;a de una imagen cuando el n&#250;mero de puntos es reducido&#44; y no obstante&#44; se pueden encontrar gr&#225;ficos en embudo con tan s&#243;lo 3 estudios<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El segundo de los grandes inconvenientes en la interpretaci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n viene motivado por la presencia de heterogeneidad en el metaan&#225;lisis&#46; La heterogeneidad es la constataci&#243;n de que entre los estudios que se combinan hay diferencias estad&#237;sticamente significativas&#46; Un problema a&#241;adido es que las pruebas para detectar heterogeneidad no son muy sensibles&#44; y por ello se sit&#250;a el corte en el valor p en 0&#44;1&#46; Lo anterior se traduce en que puede haber heterogeneidad real en un metaan&#225;lisis&#44; no detectarla&#44; e interferir con la valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n&#46; A ello hay que sumar el que las pruebas de heterogeneidad difieren mucho si se aplica un modelo de efectos fijos &#40;que s&#243;lo asume variabilidad intraestudio&#41; o un modelo de efectos aleatorios &#40;que asume adem&#225;s variabilidad entre los estudios&#41;&#46; Con gran frecuencia&#44; el modelo de efectos aleatorios produce resultados en las pruebas de heterogeneidad mucho menos significativos que los de los modelos de efectos fijos&#46; Esto es&#44; los investigadores pueden combinar varios estudios con un modelo de efectos aleatorios&#44; como estrategia para obviar una heterogeneidad existente&#59; si en esta situaci&#243;n el resultado de un m&#233;todo de valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n es positivo&#44; habr&#225; que interpretarlo con mucha precauci&#243;n&#44; ya que la heterogeneidad se ha suprimido por la elecci&#243;n del modelo de an&#225;lisis&#44; no porque en realidad haya desaparecido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si se quiere valorar la repercusi&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n en el resultado final del metaan&#225;lisis&#44; esto es&#44; si se alteran las conclusiones sacadas del an&#225;lisis&#44; el &#250;nico procedimiento f&#225;cil de implementar en la actualidad es el <span class="elsevierStyleItalic">trim and fill</span>&#46; Hay situaciones en las que el sesgo es claro&#44; como sucede en el cl&#225;sico metaan&#225;lisis acerca de la estreptocinasa intravenosa y la mortalidad postinfarto de miocardio<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; &#201;ste es un metaan&#225;lisis en el que se sintetizaron 33 ensayos controlados publicados entre 1959 y 1988&#59; 9 de los 14 estudios con menos 100 pacientes encontraron una OR &#60; 0&#44;5&#44; frente a 2 de los 19 con 100 o m&#225;s pacientes&#46; A pesar de esta diferencia importante&#44; el peso de los estudios multic&#233;ntricos GISSI-I &#40;estudio con 11&#46;712 pacientes&#41; e ISIS-2 &#40;con 17&#46;187 pacientes&#41; es tan grande&#44; suponen el 78&#37; de todos los pacientes aleatorizados en los 33 estudios&#44; que la adici&#243;n de estudios peque&#241;os no tiene apenas repercusi&#243;n y la OR ponderada fue de 0&#44;83&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con frecuencia&#44; los distintos procedimientos comentados no coinciden&#46; Esto es algo que se deduce de los pocos estudios de simulaci&#243;n que hay acerca del sesgo de publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span>&#46; Nosotros&#44; en una serie de 225 metaan&#225;lisis acerca de enfermedad cardiovascular que permit&#237;an reproducir el an&#225;lisis de los autores&#44; hemos comprobado que la concordancia es baja&#44; con &#237;ndices kappa normalmente &#60; 0&#44;4<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Este hallazgo no tiene el rigor de una simulaci&#243;n&#44; pero tiene el valor de la muestra emp&#237;rica&#46; Lo que se deduce de este resultado&#44; en todo caso&#44; es que se debe aplicar m&#225;s de un procedimiento para valorar el sesgo de publicaci&#243;n&#46; Cuando son coincidentes&#44; en ausencia de las limitaciones anteriores&#44; la probabilidad de que el sesgo est&#233; presente es mayor&#46; En el caso de no concordancia entre ellos&#44; el evaluador debe juzgar cu&#225;l debe ser su conclusi&#243;n&#59; si un <span class="elsevierStyleItalic">trim and fill</span> no cambia el valor de la conclusi&#243;n&#44; deber&#237;a reflejarse&#46; No se puede avanzar m&#225;s en este momento en este punto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procedimientos de valoraci&#243;n del sesgo de publicaci&#243;n no son perfectos porque las asunciones sobre las que se basan tan s&#243;lo tienen en cuenta aspectos parciales de los determinantes del sesgo&#46; Un sesgo s&#243;lo puede identificarse&#44; y a ser posible neutralizarse&#44; si se conocen todos los factores que influyen en su presencia&#46; Es demasiado simplista reducirlo todo a tama&#241;o de muestra o significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; Se han documentado varios aspectos que matizan entre significaci&#243;n estad&#237;stica y publicaci&#243;n&#58; los resultados significativos aparecen antes que los no significativos<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#44; los estudios aleatorizados son menos susceptibles a este problema que los no aleatorizados<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; el car&#225;cter multic&#233;ntrico<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; la financiaci&#243;n por parte de la industria farmac&#233;utica<span class="elsevierStyleSup">44</span> y el idioma materno de los investigadores &#40;los resultados significativos van con m&#225;s frecuencia a revistas en ingl&#233;s&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Para mejorar la baja sensibilidad y especificidad que muestran los procedimientos habr&#237;a que dise&#241;ar un m&#233;todo que tuviera en cuenta estas variables &#40;car&#225;cter multic&#233;ntrico&#44; aleatorizaci&#243;n&#44; financiaci&#243;n&#44; etc&#46;&#41;&#46; Esto requiere asumir el grado de influencia o peso que tienen esas otras variables en la presencia del sesgo de publicaci&#243;n&#46; A trav&#233;s de t&#233;cnicas de an&#225;lisis multivariable podr&#237;a crearse un modelo que permitiera comprobar si el sesgo es probable&#46; El problema es que lo anterior no es nada f&#225;cil&#59; primero&#44; porque no hay muchos estudios que hayan documentado la influencia que tienen y&#44; segundo&#44; porque el peso de &#233;stas puede cambiar con la pregunta de investigaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hacer una serie de recomendaciones de lucha contra el sesgo de publicaci&#243;n es una tarea dif&#237;cil y va m&#225;s all&#225; de las perspectivas de este trabajo&#46; En la lucha contra el sesgo intervienen todos los elementos que influyen en la publicaci&#243;n&#44; los autores&#44; las revistas y los promotores de la investigaci&#243;n &#40;que en ocasiones son propietarios de los datos&#41;&#46; Todos deben ser conscientes que toda investigaci&#243;n correctamente realizada se debe publicar&#44; pero el problema comienza cuando no todos &#40;autores y revistas&#41; est&#225;n de acuerdo en lo que es una investigaci&#243;n &#171;correcta&#187; y en lo que puede ser un resultado de inter&#233;s para ser publicado &#40;lo que cambia el conocimiento existente&#41;&#46; Esto &#250;ltimo se ha puesto de manifiesto reiteradamente por la revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; que encuentra con excesiva frecuencia resultados &#171;llamativos&#187; en las publicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; una de las principales amenazas del metaan&#225;lisis es el sesgo de publicaci&#243;n&#46; Hay que valorarlo&#44; a pesar de que las herramientas que se tengan son imperfectas y los resultados se deben interpretar teniendo en cuenta los factores que interfieren en su medici&#243;n &#40;el n&#250;mero de estudios y la heterogeneidad&#41;&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Correspondencia&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">Miguel Delgado Rodr&#237;guez&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#193;rea de Medicina Preventiva y Salud P&#250;blica&#46;Edificio B-3&#46; Universidad de Ja&#233;n&#46;<br></br> 23071 Ja&#233;n&#46; Espa&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;mdelgado&#64;ujaen&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> mdelgado&#64;ujaen&#46;es</a></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Recibido&#58;</span> 16 de mayo de 2006&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Aceptado&#58;</span> 14 de septiembre de 2006&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02139111
Idioma original: Español
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2019 Agosto 75 16 91
2019 Julio 80 19 99
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