Los modelos de Markov son especialmente útiles para la representación matemática de la historia natural de las enfermedades que cursan con estados de salud que cambian en el tiempo y que presentan eventos debidos a la exposición a riesgos6,12,15. Entre esos riesgos se pueden citar la muerte y las complicaciones clínicas de cualquier tipo. En estos modelos, los individuos solo pueden permanecer en un estado concreto incluido dentro del conjunto finito de los estados de Markov definidos.

Los modelos de Markov hacen un uso discreto del tiempo consistente en que el modelo avanza mediante incrementos de tiempo fijos, llamados ciclos de Markov. La duración ideal del ciclo debería ser el intervalo de tiempo más corto clínicamente significativo. Lo habitual es que se utilicen ciclos anuales, pero según las características de la enfermedad representada también se pueden usar ciclos trimestrales o mensuales. En cada ciclo el paciente lleva a cabo una transición de un estado a otro en función de las probabilidades especificadas para el estado y el ciclo en que se encuentra. Estas probabilidades se denominan «probabilidades de transición». En la vida real los riesgos cambian con el tiempo, ya que las tasas de muerte, eventos cardiovasculares o cáncer aumentan con la edad. Los modelos resuelven este punto definiendo las probabilidades mediante fórmulas que incorporan la tasa en función de la edad, y modificando esta de forma automática en cada ciclo. Desde algunos estados, como la muerte, no hay transición posible, y por eso se llaman «estados absorbentes». El modelo funciona hasta que todos los individuos están en el estado absorbente o hasta que se alcanza el horizonte temporal del estudio.

Los modelos se denominan «deterministas» cuando los parámetros de que dependen se introducen como valores fijos7,16. La forma de analizar la influencia de la incertidumbre de los parámetros en el resultado final es el «análisis de sensibilidad». El análisis de sensibilidad probabilístico se basa en realizar cientos o miles de simulaciones variando en cada una los valores de los parámetros de forma aleatoria11,12,17, empleando distribuciones estadísticas de probabilidad; es decir, los parámetros del modelo tienen la consideración de variables aleatorias.

En la evaluación económica los resultados son distintos para cada una de las alternativas analizadas, ya que implican diferentes probabilidades de transición y costes, y permiten calcular la razón coste-efectividad incremental (RCEI). La fórmula para su obtención es:

Los programas utilizados con más frecuencia, como Excel y TreeAge, disponen de una serie de distribuciones de probabilidad en forma de funciones que permiten obtener valores aleatorios a partir de los parámetros que definen a cada distribución8,9. En consecuencia, no se requiere manejar los fundamentos estadísticos de cada distribución. Al investigador le basta con conocer cuál es la distribución adecuada para cada variable y calcular sus parámetros a partir de los datos primarios. La elección de la distribución estadística que mejor se ajusta a las características de variables como los costes, las probabilidades o los riesgos relativos, se puede llevar a cabo fácilmente consultando la literatura12.

Cuando las probabilidades de transición dependen de la proporción de pacientes que han seguido un curso determinado, sus valores se obtienen a partir de distribuciones beta, puesto que siempre generan valores entre 0 – 1. En cambio, para los riesgos relativos la distribución log normal es la más adecuada. Los costes se obtienen aleatoriamente a partir de la distribución log normal o la distribución gamma, que se representan como curvas asimétricas con un máximo próximo al origen y una cola muy larga hacia la derecha. El motivo es que generalmente muchos pacientes tienen costes bajos, pero unos pocos pacientes generan costes muy altos porque el tratamiento se complica.

Las utilidades plantean problemas especiales a la hora de conseguirlas aleatoriamente, por moverse en el intervalo de (−∞,1). Cuando no hay valores negativos, la distribución beta puede ser una buena opción, y en caso de que ese estado de salud requiera la posibilidad de obtener valores negativos se puede transformar la utilidad en desutilidad (d=1−utilidad) y ajustar ésta a las distribuciones log normal o gamma12.

Con el objeto de conseguir parámetros aleatorios se utilizan las funciones estadísticas inversas (recíprocas) de las distribuciones, ya que son las que permiten obtener valores paramétricos a partir de probabilidades. Estas últimas se incorporan a la función mediante un generador de números aleatorios, que produce aleatoriamente una probabilidad a partir de una distribución uniforme entre 0 – 112.

El procesamiento de los modelos de Markov consiste en la multiplicación del vector fila, que indica la distribución inicial de la cohorte en los diferentes estados de salud, por la matriz o tabla de probabilidades de transición6; así se obtiene el vector fila que indicará la distribución de la cohorte al inicio del siguiente ciclo. Este proceso se repite tantas veces como ciclos markovianos requiera el estudio. El resultado es la matriz de permanencia por estado y ciclo, a partir de la cual se calcula el tiempo que un individuo permanece en cada estado de salud durante el intervalo desde el comienzo del modelo hasta el final del horizonte temporal establecido. En la tabla 1 se muestra un ejemplo de la obtención de la matriz de permanencia a partir de una cohorte de 1.000 individuos, y las probabilidades de transición descritas al comienzo de la tabla. El ciclo 0 contiene la distribución de la cohorte inicial entre los tres estados. En este caso se parte de que todos los individuos están sanos, pero la distribución podría ser distinta según las características de esa cohorte. El contenido de la cohorte inicial depende de las características de la población que se analiza. Algunas veces todos los casos parten del mismo estado10,11,17. Por el contrario, los estudios de evaluación económica de la hepatitis C suelen partir de una cohorte inicial repartida en varios estados18. Los individuos pueden pasar en cada ciclo de un estado a otro solamente cuando las probabilidades de transición se lo permiten. Al estado «sano» solamente se puede llegar desde el estado sano, pero al «dependiente» se llega desde los estados «sano» y «dependiente», y al estado «muerte» se llega desde los tres estados. Así, los 195 dependientes del ciclo 2 proceden, por un lado, 105 del estado sano (700×0,15), y por otro 90 del dependiente (150×0,6). Si la duración del ciclo es de un año, el modelo de Markov obtiene la esperanza de vida de cada individuo de la cohorte en el estado sano, que es de 2,33 años, y en el estado dependiente, que es de 1,25. Estos resultados desagregados permiten su conversión en coste y AVAC con y sin descuento.

Por enfermedad genérica entendemos una situación en la cual un grupo de personas presenta un riesgo mucho mayor de sufrir un evento que la población general. Su ocurrencia hace que el individuo pase de la situación de sano a la de enfermo o a la de muerte (fig. 1). El estado «enfermo» se caracteriza por una situación de discapacidad o dependencia que implica una peor calidad de vida y, por tanto, una utilidad menor. Como sucede con la hipertensión en el caso del ictus, podemos suponer que la enfermedad genérica se comporta como un factor de riesgo, lo que provoca que el riesgo de sufrir un evento cardiovascular y de muerte sea mucho mayor que en la población general. La definición del evento se ha basado conceptualmente en el ictus, a modo de ejemplo. Nótese que los resultados no serán relevantes porque los parámetros se han fijado de manera aproximada y el modelo es más sencillo para poder ser más didáctico. En función de sufrir un ictus, los individuos pueden pasar a un estado de salud con discapacidad o dependiente. Las probabilidades de transición dependen de las tasas de mortalidad por todas las causas, de mortalidad por ictus y de dependencia por ictus.

Figura 1.

Diagrama de Markov de la enfermedad de referencia.

(0.06MB).

La enfermedad genérica tiene un tratamiento convencional que se administra de forma continua a lo largo de la vida del paciente (alternativa B). Hay un nuevo tratamiento (alternativa A), más caro, pero que mejora el pronóstico al disminuir el riesgo relativo de ictus y por tanto la probabilidad de transición a enfermo y muerte. El objetivo del ejercicio es llevar a cabo un estudio de coste-efectividad del nuevo tratamiento frente a la alternativa convencional.

La alternativa B es más barata, pero produce más eventos (ictus). La alternativa A tiene como ventajas que aumenta la esperanza de vida ajustada por calidad y que ahorra algunos costes porque produce una esperanza de vida mayor en el estado sano. Su inconveniente es que el tratamiento es más caro. En la tabla 2 se muestra un resumen de las variables del modelo con sus distribuciones.

La mortalidad de cada alternativa se basa en las tablas de mortalidad de la población general por todas las causas por edad y sexo, y en las tablas de mortalidad de la población general por ictus por edad y sexo ajustadas según el riesgo relativo (RR) correspondiente. La morbilidad por ictus se basa en las tablas de morbilidad (ictus no mortal) de la población general por edad y sexo ajustadas según el RR correspondiente. El ictus no mortal es el que da lugar al estado enfermo o dependiente. El RR de ictus en la población con el tratamiento B (estándar) se obtuvo de ensayos clínicos en los cuales se comparaba con placebo. El beneficio del tratamiento A en relación con el tratamiento B procede de un ensayo clínico que comparó ambas alternativas. El RR de la alternativa A es el producto del riesgo con la alternativa B multiplicado por el beneficio del tratamiento A. El coste de cada tratamiento depende del peso del paciente. El coste de la medicación convencional por año es de 6,5€/kg y el de la alternativa es de 65€/kg.

Los otros elementos son comunes para las dos alternativas (en la tabla 2 se muestra un resumen de ellos con sus distribuciones). La utilidad en el estado sano es 1. Para conocer la utilidad del estado dependiente se hizo una encuesta con el cuestionario de salud Euroquol 5D, que dio una media de 0,701 y un error estándar de 0,0347. Los costes de la dependencia se obtuvieron de una encuesta a pacientes. A partir de los datos de costes de pacientes se calcularon la media del logaritmo neperiano del coste (6,936) y la desviación típica (0,643).

Los datos de edad, sexo y peso del individuo se obtuvieron de un estudio descriptivo de la enfermedad en población española. Para la edad se usó la distribución normal, con una media de 70,9 años y una desviación típica de 12,29. Para obtener los valores hay que añadir la función «parte entera» porque los ciclos sólo funcionan con números enteros. El sexo de cada simulación es el resultado de combinar una distribución binomial con una sola extracción (distribución de Bernoulli) y los datos primarios del ensayo clínico (221 mujeres y 314 hombres). Para obtener valores aleatorios del peso se utiliza la distribución normal, con una media de 75,9kg y una desviación estándar de 12,29. El descuento fue del 3% para costes y utilidades.

Las probabilidades de transición desde sano derivan de la incidencia de ictus, que determina el paso al estado dependiente. Las probabilidades de transición dependen de la edad y, por tanto, cambian a lo largo de los ciclos. Ya que se ha utilizado un modelo epidemiológico de riesgos proporcionales, se calculan a partir de las tasas de incidencia anual de ictus no mortal por edad y sexo, y del riesgo relative19. La fórmula de la probabilidad (P) en relación con la tasa (r) y el RR es p=1−e−r×RR. El RR se introduce en el modelo como distribución log normal. Los parámetros se muestran en la tabla 2. El RR de la alternativa A es el producto del RR de la alternativa B por el beneficio del tratamiento, que se traduce en valores inferiores a 1. La probabilidad de permanencia en el estado sano es el complemento a la unidad. La tasa total de muerte de esta población es la de la población general más el exceso por el ictus. Su cálculo requiere disponer de las tablas de mortalidad por todas las causas y de mortalidad por ictus por edad y sexo, de los riesgos relativos y del beneficio del tratamiento.

La probabilidad desde dependiente a sano es 0. La probabilidad de dependiente a muerto (0,4) se ha obtenido de un estudio observacional con 200 pacientes, de los cuales morían 80 cada año. Se usa la distribución beta con parámetros α=80 y β=120. En la tabla 3 se muestra un resumen de las probabilidades de transición.

En el caso base se ha usado una edad de 71 años. Para analizar la incertidumbre en función de la edad se ha obtenido la RCEI con edades desde los 30 hasta los 75 años (análisis de sensibilidad por edad) (tabla 4). El horizonte temporal aplicado ha sido el de la muerte de los pacientes. La menor valoración del coste y de la efectividad futuros se ha corregido mediante un descuento en ambos conceptos del 3%.

En este trabajo se realizaron 1.000 simulaciones de Monte Carlo. Su análisis se formaliza mediante el plano coste-efectividad y las curvas de aceptabilidad. El plano coste-efectividad consiste en un gráfico de dispersión de puntos en el cual los valores del eje de abscisas son la efectividad incremental (medida en AVAC) y los del eje de ordenadas el coste incremental (expresado en euros) de cada simulación.

La curva de aceptabilidad es un gráfico de líneas donde los valores de la serie son el porcentaje de simulaciones en que se acepta la intervención analizada, y los rótulos del eje de abscisas son las etiquetas de los diferentes umbrales. A medida que aumenta el umbral también aumenta el porcentaje de simulaciones en que se acepta la intervención. Ese valor se basa en el número de simulaciones con beneficio neto positivo20,21. La fórmula de cálculo del beneficio neto (BN) es:

Dadas las diferencias por edad, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad probabilístico para tres grupos de edad: 30, 60 y 80 años. Para cada grupo se obtuvo el plano de coste-efectividad y la curva de aceptabilidad.