El fenómeno de la inmigración ha modificado la epidemiología de la tuberculosis en los países europeos más industrializados1. En España, las comunidades con mayores oportunidades laborales han acogido un gran número de personas. Según el Instituto Nacional de Estadística, a finales de 2007 la Comunitat Valenciana era la tercera autonomía, tras Cataluña y Madrid, en porcentaje de extranjeros2, y ese mismo año, en la provincia de Castellón (con poco más de 500.000 habitantes), los inmigrantes, en su mayoría de origen rumano, suponían el 15% del censo3.

Los epidemiólogos utilizan el estudio convencional de contactos para investigar nuevas infecciones y casos secundarios de tuberculosis, pero trabajos recientes sobre epidemiología molecular demuestran que sólo detectan un pequeño número de infectados por la misma cepa4. La técnica considerada de referencia para los estudios de epidemiología molecular en tuberculosis es, actualmente, el análisis del polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP, restriction fragment length polymorphism) de IS6110, que permite, por su estabilidad y poder discriminativo, conocer los patrones de transmisión, controlar epidemias, diferenciar entre reactivación y reinfección exógena, y detectar contaminaciones cruzadas de laboratorio5. El presente trabajo pretende describir los patrones moleculares de la tuberculosis en la provincia de Castellón utilizando el análisis de RFLP, en un periodo de importantes cambios demográficos, con el fin de proporcionar a los epidemiólogos una herramienta que les permita mejorar sus estrategias de prevención.

Se trata de un estudio prospectivo descriptivo de los pacientes con cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis en la provincia de Castellón durante cuatro años (2004-2007). El Laboratorio de Microbiología del Hospital General de Castellón (de más de 500 camas) centraliza la identificación y el estudio de sensibilidad de todas las cepas de la provincia, ya que el resto de los hospitales no realizan cultivo o no llegan a la identificación. Ésta se realiza con la sonda MTC AccuProbe (GenProbe©, San Diego, CA, USA), y el estudio de sensibilidad a la isoniazida (H), la rifampicina (R), el etambutol (E) y la estreptomicina (S) se hacía inicialmente mediante el sistema MB/BacTAlert (BioMérieux©) y desde 2007 con MGIT960 (Becton Dickinson©). Las resistencias se confirman en el Centro de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III, de Madrid. Sistemáticamente se envía una cepa por paciente (o más de una en caso de sospecha de reinfección) al Laboratorio de Genética de la Universidad de Zaragoza para su estudio por RFLP de IS61106.

Se define cluster de M. tuberculosis como dos o más cepas cuyos patrones de RFLP revelan idéntico número y posición de la secuencia IS6110 (fig. 1), y se emplea el término «transmisión reciente» para definir los pacientes infectados por cepas de un mismo cluster4.

Figura 1.

Dendrograma obtenido por RFLP de IS6110.

(0.16MB).

Se describen los pacientes con cultivo positivo por año y nacionalidad, y se cotejan (tras eliminar a los desplazados de otras provincias) con los casos declarados a la Dirección General de Salud Pública (DGSP) de la Conselleria de Sanitat, que considera como «casos» a los pacientes con baciloscopia positiva, a quienes se pautó tratamiento antituberculoso o tienen cultivo positivo para M. tuberculosis, y a aquellos con tratamiento antituberculoso durante un tiempo superior a 3 meses, o menos si se les retira por efectos secundarios o si fallecen7.

Se incluye en el estudio la población con patrón molecular disponible, y se excluyen los pacientes de cuyas cepas no se pudo recuperar DNA, los duplicados (aquellos con nuevos cultivos positivos en menos de 1 año que resultan ser reactivaciones) y las cepas que fueron contaminaciones de laboratorio8.

Se analizan las características demográficas, epidemiológicas, microbiológicas y clínicas de los pacientes incluidos en clusters a partir de variables recogidas en las encuestas estandarizadas de tuberculosis de la DGSP y del Programa de Gestión del Laboratorio.

Según los datos oficiales de la DGSP, en la provincia de Castellón las tasas globales de tuberculosis por 100.000 habitantes fueron de 15,7 en 2004, 19,9 en 2005, 18,2 en 2006 y 17,5 en 20077,11-13.

Durante esos años se declararon 390 casos en la provincia de Castellón, de los cuales a 24 no se les realizó cultivo y en 45 éste fue negativo.

En nuestro laboratorio se identificaron las cepas de 301 pacientes, por lo que nuestra muestra suponía el 77% (301/390) de los casos declarados y el 94% (301/321) de aquellos con cultivo positivo. Al analizar la distribución de los casos con cultivo positivo por año observamos que en los extranjeros la tuberculosis fue aumentando progresivamente, desde el 28,5% en 2004 hasta el 53,4% en 2007, mientras que en los autóctonos descendió del 71,5% al 46,6% (tabla 1). Para el estudio molecular se excluyeron 11 pacientes por no recuperarse el DNA y cuatro por resultar contaminaciones de laboratorio, con lo cual disponíamos del patrón de RFLP de 286 (95%) pacientes, de los cuales el 67% (193/286) eran hombres y el 33% (94/286) mujeres. La media de edad era de 42 años, con un 2% (7/286) menores de 16 años, un 65% (180/286) entre 16 y 45 años de edad, un 25% (71/286) entre 46 y 75 años de edad, y un 8% (23/286) mayores de 75 años.

El 57,8% (165/286) de los pacientes eran españoles y el 42,2% (121/286) extranjeros, procedentes en su mayoría (54%) de Rumanía (tabla 2).

Un 60% de los pacientes (172/286) presentaba un patrón único, el 67% (81/121) de los extranjeros y el 55% (91/165) de los autóctonos. El 7,3% (21/286) tenían anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); de ellos el 90,5% (19/21) eran autóctonos y el 9,5% (2/21) extranjeros.

El porcentaje de agregación fue del 40% (114/286), con los pacientes agrupados en 40 clusters, de dos a seis miembros. El 42,5% de los clusters (17/40) estaban formados por pacientes autóctonos, el 27,5% (11/40) por extranjeros y el 30% (12/40) eran mixtos. Hubo tres clusters con seis miembros, constituidos sólo por pacientes autóctonos; en dos ellos, cuatro de los seis miembros procedían de un mismo pueblo.

Al analizar las variables de los pacientes agrupados observamos que la proporción de hombres era mayor, del 71% (81/114) frente al 29% (33/114), con una media de edad de 41 años; había casi el doble de españoles que de extranjeros, el 65% (74/114) frente al 35% (40/114), y más de la mitad de éstos eran rumanos (21/40).

En el momento del diagnóstico, el 32,5% de los extranjeros (13/40) llevaba residiendo en España menos de 2 años, el 35% (14/40) entre 2 y 4 años, y el 32,5% (13/40) 5 años o más.

El 76% (87/114) no refería contacto alguno con tuberculosos, mientras sí lo había tenido el 16% (18/114) y se desconocía el dato en el 8%. Cabe destacar que el 85% (97/114) se habían considerado casos aislados.

El 45% (51/114) era población de riesgo: transeúntes, inmigrantes, ancianos institucionalizados, presos o personal sanitario.

La baciloscopia fue positiva en el 72% de los pacientes (82/114). De las cepas con antibiograma, el 95,5% (106/111) fue sensible a todos los fármacos probados y únicamente mostraron resistencia cinco cepas (el 4,5%), tres de ellas a H y dos a S (estas últimas de un mismo cluster). No se encontraron cepas multirresistentes entre los pacientes incluidos en clusters.

El 37% (42/114) presentaba, al menos, un factor de riesgo para tuberculosis: alcoholismo, diabetes, neoplasia, ususrio de drogas por vía parenteral o VIH (un 6,1% era VIH positivo).

En cuanto a las formas clínicas, el 88,6% de los pacientes (101/114) presentaba tuberculosis pulmonar, el 6,1% (7/114) pleural, el 3,5% (4/114) linfática extratorácica y el 1,8% (2/114) meníngea. Las formas extrapulmonares fueron anecdóticas en los extranjeros.

Un 4% de los pacientes (11/114) tuvo tuberculosis recurrente, de los cuales ocho casos fueron reactivaciones (73%) tres casos reinfecciones (27%).

La inmigración ha modificado la epidemiología de la tuberculosis en la provincia de Castellón, donde la incidencia pasó de 15,7 por 100.000 habitantes en 2004 a 17,5 en 200713, con un aumento importante de los casos en extranjeros. Éstos procedían mayoritariamente de Rumanía, el país más pobre de la Unión Europea, cuya tasa estimada de tuberculosis, según el informe de la Organización Mundial de la Salud de 20091, es de 115 por 100.000 habitantes, frente a los 30 casos por 100.000 de España. Un estudio de Iñigo et al9 en Madrid muestra un fenómeno similar: la tuberculosis en los extranjeros aumentó del 2,6% en 1994 al 33,7% en 2003 (en nuestro estudio pasó del 28,5% en 2004 al 53,4% en 2007), también con un importante declive en los autóctonos.

Creemos que nuestra población refleja lo que ocurre en la provincia de Castellón, al suponer el 77,1% de los casos declarados y el 94% de la tuberculosis con cultivo positivo, y disponer del análisis molecular de las cepas de la mayoría de los pacientes (95%). En otros estudios nacionales, como el de Ruiz García et al10 en Elche, realizan la genotipificación al 59,3% de los pacientes, y en Madrid8 al 70%.

De todos nuestros pacientes, sólo el 2% (7/286) eran menores de 16 años, probablemente por la dificultad de obtener cultivos positivos en esta población14,15.

Analizamos un periodo de 4 años, ya que se recomiendan estudios de al menos 2 años de duración para no considerar erróneamente un aislamiento como reactivación endógena16.

Al estudiar el modo de transmisión de la tuberculosis en nuestra zona no entramos a analizar los factores asociados a la agregación, puesto que lo han hecho ya otros autores9,10, algunos sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre las variables consideradas10,16.

Encontramos un porcentaje de agregación del 40%, con un 71% de hombres. En Elche había más pacientes en clusters, el 52% (el 53,3% hombres y el 47,7% mujeres)10, pero el período analizado es más largo (1993 a 1999), con lo cual el porcentaje de agregación puede ser mayor. En estas circunstancias, es difícil determinar hasta qué punto pertenecer a un cluster indica transmisión reciente o se trata de infectados por cepas endémicas circulantes en la comunidad. Ese trabajo, anterior al año 2000, no incluía la variable «nacionalidad» porque apenas había inmigración. En el estudio de Iñigo et al9 (2002-2004), que ya incluye población extranjera, se agruparon el 36,3% de los pacientes (41,9% españoles y 27,1% extranjeros), y el 50% de clusters eran mixtos. Nosotros encontramos cifras similares en españoles y extranjeros, del 44% frente al 31%, pero con una proporción de clusters mixtos menor (30%), lo cual parece indicar que en España la población inmigrante se relaciona ampliamente con la autóctona. En otros países europeos con tasas de incidencia bajas parece no haber tanta integración. En Noruega, con 7,2 casos por 100.000 habitantes, Dhale et al17 (1994–2005) encontraron un 12% de clusters mixtos, y según Lillebaek et al18, en Dinamarca, con un 59% de extranjeros, la transmisión entre nativos e inmigrantes es prácticamente nula.

En los países con una alta prevalencia, los pocos estudios existentes muestran, paradójicamente, bajos porcentajes de agregación19. Esto podría explicarse porque, al haber un escaso control de la enfermedad, sólo se dispone del análisis de una pequeña parte de las cepas circulantes.

La cifra de agregación en una población dependerá también de la existencia de brotes de cierta magnitud. En nuestro trabajo, los clusters estaban formados por una media de cuatro pacientes, sin superar ninguno los seis, puesto que no hubo brotes destacables. La mayoría de los inmigrantes desarrollaron la enfermedad en los primeros 5 años de residencia, como también describen otros autores20, probablemente por las difíciles condiciones que sufren a su llegada.

Clásicamente se ha considerado que pertenecer a un mismo cluster indica transmisión reciente, pero los pacientes no siempre muestran relación epidemiológica21. Los métodos moleculares parecen ser herramientas más sensibles que los estudios convencionales de contactos para demostrar vínculos entre pacientes22. Según la encuesta epidemiológica, al 85% de nuestros pacientes en cluster se les consideró como casos aislados, y sólo el 15% refería contacto con tuberculosos. Esto podría significar que la metodología de la epidemiología clásica no detecta realmente todos los posibles contactos, o bien que algunos pacientes en cluster se han infectado por cepas endémicas en la comunidad y los infectados no tienen vínculo alguno, como muestra el estudio de Pena et al23 en Canarias, que indica que el hecho de encontrar clusters con un gran número de componentes y sin relación epidemiológica parece apoyar la existencia de cepas endémicas.

Tradicionalmente los pacientes no bacilíferos eran considerados menos infecciosos, pero algunos autores comunican altas tasas de transmisión en ellos24. El 27% de nuestros pacientes en cluster tenía baciloscopia negativa, y en Elche hasta el 42,3%9, por lo que desconocemos el verdadero papel que desempeñan en la cadena epidemiológica.

La adquisición de resistencia por una cepa no modifica su patrón de bandas, y parece tener un alto coste biológico para ella. Diversos autores definen estas cepas como menos transmisibles y, por tanto, con menor tendencia a formar clusters25. De los cinco pacientes con cepas resistentes, tres lo eran a H y formaban cluster con pacientes sin resistencias, y dos a S, que formaron un cluster entre ellas.

La infección por VIH era uno de los factores de mayor riesgo de transmisión reciente9,10, pero tras la implantación del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ya no se observa esta asociación20. Sólo el 6,1% de nuestros pacientes en cluster tenía anticuerpos frente al VIH.

En los países de baja incidencia son infrecuentes las reinfecciones. Nosotros encontramos un 4% de tuberculosis recidivantes, de las cuales el 27% fueron reinfecciones. Estudios similares en España muestran mayores porcentajes de reinfección, como el 33% encontrado por García de Viedma et al22 en Madrid. Lillebaek et al18, en Dinamarca, señalan que la mayoría de los cultivos repetidamente positivos se deben a reactivaciones por fallo del tratamiento (en nuestro trabajo el 73% de las tuberculosis recidivantes), pues al analizar las dos cepas se obtiene un genotipo idéntico.

Disponer del estudio molecular de toda la población de un área, aunque se limite a los pacientes que han desarrollado la enfermedad, ayuda a conocer mejor la epidemiología de la tuberculosis, para así poder subsanar posibles deficiencias del sistema de vigilancia, como pudiera ser la realización de un estudio de contactos más exhaustivo. Una vez alcanzado este objetivo, creemos que estos análisis, en el ámbito asistencial, podrían limitarse al estudio de brotes, a la diferenciación entre reactivación y reinfección en las tuberculosis recurrentes, y a la detección de posibles contaminaciones de laboratorio.

En nuestra provincia, desde hace años existe una estrecha colaboración entre clínicos, microbiólogos y especialistas en salud pública. Creemos que es esencial mantener estos vínculos entre profesionales para establecer tanto medidas preventivas como un diagnóstico y un tratamiento precoces de los casos, y así mantener las tasas de tuberculosis dentro de unos límites aceptables.

La idea y el diseño del estudio han estado a cargo de R. Moreno y M. Gil, con quienes han colaborado en la redacción del texto M. Marín y B. Gomila. En la aportación de datos han participado M.A. Romeu y F. González, quienes han realizado una revisión crítica en su análisis.

Ninguna.

Ninguno.