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en una posible dependencia entre los tiempos de recurrencia&#44; consecuencia de dos fen&#243;menos diferentes&#58; la existencia de heterogeneidad individual y dependencia &#171;serial&#187;&#46; En la primera&#44; los tiempos de supervivencia dependen unos de otros porque los individuos comparten una o m&#225;s covariables omitidas&#46; Esta heterogeneidad individual tambi&#233;n se denomina fragilidad&#44; dependencia entre individuos o falso &#171;contagio&#187;&#46; Por lo que respecta a la dependencia &#171;serial&#187;&#44; que equivaldr&#237;a a la autocorrelaci&#243;n en series temporales&#44; la dependencia se produce en el mismo individuo&#44; entre sus observaciones repetidas&#46; Como consecuencia de que el individuo presenta una conducta din&#225;mica <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#44; la probabilidad de que se produzca un suceso no es independiente de que se produzca uno previo&#46; Esta dependencia tambi&#233;n se denomina dependencia dentro de un mismo individuo o &#171;contagio&#187; verdadero&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Con el fin de ilustrar el trabajo utilizaremos una cohorte prospectiva formada por todos los pacientes admitidos un m&#237;nimo de 24 h en la Unidad de Cuidados Intensivos &#40;UCI&#41; del Hospital Universitario Dr&#46; Josep Trueta de Girona&#44; durante el per&#237;odo comprendido entre el 15 de marzo y el 15 de junio de 1999<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Se trata de un hospital p&#250;blico de nivel terciario&#44; con 12 camas en la UCI&#44; que cubre pr&#225;cticamente toda la poblaci&#243;n de la provincia de Girona&#46; Se pretende analizar los factores que determinan la incidencia de las infecciones nosocomiales en la UCI de dicho hospital&#46; Las infecciones nosocomiales vienen definidas como las causadas por microorganismos adquiridos en el hospital&#44; que afectan a los pacientes por un proceso diferente del de la infecci&#243;n&#44; y que no estaban presentes en la admisi&#243;n del paciente&#44; ni tan siquiera en per&#237;odo de incubaci&#243;n&#46; Entre los posibles factores de riesgo para la aparici&#243;n de dichas infecciones distinguiremos los asociados a los pacientes &#40;factores de riesgo intr&#237;nsecos&#44; como su edad o sexo&#41; y los relacionados con la UCI &#40;factores de riesgo extr&#237;nsecos&#44; como tratamiento antibi&#243;tico&#41;&#46; El n&#250;mero total de sujetos incluidos en el estudio fue de 61 pacientes &#40;42 varones y 19 mujeres&#41;&#44; con un total de 40 infecciones nosocomiales&#46; La variable dependiente &#40;episodio de infecci&#243;n&#41; consiste en el tiempo transcurrido entre el ingreso en la UCI hasta la aparici&#243;n de la infecci&#243;n &#40;originada por un microorganismo&#44; bacteria u hongo&#41;&#44; as&#237; como el tiempo entre el principio y el final de una infecci&#243;n&#46; Obviamente los pacientes podr&#225;n presentar m&#225;s de un episodio de infecci&#243;n&#46; S&#243;lo se analizaron infecciones nosocomiales originadas en la UCI&#44; incluy&#233;ndose en la definici&#243;n las infecciones comunitarias&#44; las procedentes de otros hospitales y las procedentes de otras &#225;reas hospitalarias&#46; Para una explicaci&#243;n m&#225;s detallada el lector interesado puede consultar en Barcel&#243; y Saez<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El objetivo principal de este art&#237;culo es presentar una revisi&#243;n de la aproximaci&#243;n marginal y condicional en el an&#225;lisis de supervivencia multivariante&#46; Adicionalmente&#44; y como ilustraci&#243;n&#44; se presenta una aplicaci&#243;n a datos reales que permite valorar la utilidad de tales aproximaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Con el prop&#243;sito de solucionar los problemas ocasionados por la existencia de m&#225;s de un tiempo de supervivencia por individuo&#44; el modelo de Cox de riesgos proporcionales fue generalizado y situado en el contexto mucho m&#225;s general de los modelos de intensidad multiplicativos para procesos contadores multivariantes&#44; a trav&#233;s de la aproximaci&#243;n de Andersen y Gill &#40;modelo AG&#41;<span class="elsevierStyleSup">4-8</span>&#46; En la aproximaci&#243;n AG cada sujeto es tratado como un proceso contador con sucesos m&#250;ltiples y con &#171;incrementos&#187; &#40;es decir&#44; los tiempos entre acontecimientos sucesivos&#41; independientes&#44; dada la &#171;historia&#187; de todas las variables observables hasta el tiempo de presentaci&#243;n de los sucesos&#46; Es decir&#44; con el modelo AG el riesgo de una determinada recurrencia para un individuo sigue la hip&#243;tesis de riesgos proporcionales y no est&#225; afectado por la presentaci&#243;n en dicho individuo de sucesos anteriores&#46; Dicha hip&#243;tesis&#44; llamada de &#171;incrementos independientes&#187;&#44; es la hip&#243;tesis clave del modelo AG&#46; En caso de existir alguna interrelaci&#243;n entre sucesos se modelizar&#237;a mediante una o m&#225;s variables explicativas dependientes del tiempo<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Desde un punto de vista pr&#225;ctico&#44; la aproximaci&#243;n AG representa a cada individuo por un conjunto de observaciones s<span class="elsevierStyleInf">ij</span>&#44; t<span class="elsevierStyleInf">ij</span>&#44; d<span class="elsevierStyleInf">ij</span>&#44; x<span class="elsevierStyleInf">ij</span>&#44; k<span class="elsevierStyleInf">ij</span>&#44; j &#61; 1&#44; &#46;&#46;&#46;&#44; n<span class="elsevierStyleInf">i</span> siendo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">s<span class="elsevierStyleInf">ij</span>&#44; t<span class="elsevierStyleInf">ij</span>&#93;</span> el intervalo de riesgo&#44; abierto a la izquierda y cerrado a la derecha&#59; d<span class="elsevierStyleInf">ij</span> &#61; 1 si el individuo tuvo un suceso en el instante t<span class="elsevierStyleInf">ij</span> y 0 en otro caso&#59; <span class="elsevierStyleItalic">x<span class="elsevierStyleInf">ij</span></span> es un vector de variables explicativas en el intervalo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">k<span class="elsevierStyleInf">ij</span></span> denota un estrato al que puede pertenecer el sujeto durante el intervalo&#46; Dependiendo de la escala de tiempo&#44; la primera observaci&#243;n puede o no empezar en cero&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aclararemos lo anterior mediante un sencillo ejemplo&#46; Sean dos individuos&#44; un var&#243;n que padeci&#243; dos episodios de infecci&#243;n &#40;INF&#41; y una mujer que no present&#243; ninguno &#40;tabla 1 y fig&#46; 1a&#41;&#46; Los individuos se dividen en distintos registros que se corresponden con diversas bandas temporales &#40;intervalos de observaci&#243;n&#41; y cada registro es tratado como si fuesen individuos diferentes&#46; Las bandas se construyen en funci&#243;n de si el individuo presenta o no un episodio de infecci&#243;n y de posibles cambios en las variables explicativas&#44; no necesitando ser adyacentes&#46; En este dise&#241;o las variables explicativas son fijas dentro de cada episodio&#44; pero no as&#237; dentro de cada individuo &#40;tal como suponen los modelos est&#225;ndar&#44; como el modelo de Cox de riesgos proporcionales&#41;&#46; N&#243;tese que es el riesgo de cada suceso concreto para un individuo determinado el que cumple la hip&#243;tesis usual de riesgos proporcionales y que el modelo supone que este riesgo no est&#225; afectado por sucesos anteriores del mismo individuo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v16nSupl.2-13042666tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v16nSupl.2-13042666tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46; Estructura de los datos a comparar seg&#250;n el modelo de an&#225;lisis&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"> La aproximaci&#243;n AG es sencilla&#44; pero sus hip&#243;tesis subyacentes son muy restrictivas y pueden llegar a ser irrealizables&#46; En concreto&#44; no es razonable suponer&#44; tal como hemos visto&#44; que las bandas pertenecientes a un mismo individuo no est&#233;n correlacionadas&#46; En la pr&#225;ctica esta limitaci&#243;n puede conducir a estimadores sesgados e ineficientes&#46; Adem&#225;s&#44; puede sobrestimarse la precisi&#243;n de los estimadores puesto que&#44; habitualmente&#44; las observaciones de un mismo individuo suelen estar correlacionadas positivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Como posible soluci&#243;n&#44; a finales de los a&#241;os ochenta empezaron a aparecer los modelos marginales y condicionales en el an&#225;lisis de datos de supervivencia multivariante&#46; Sin embargo&#44; la aplicaci&#243;n de estos modelos aun hoy d&#237;a no est&#225; muy extendida debido&#44; principalmente&#44; a una falta de sistematizaci&#243;n en la bibliograf&#237;a especializada&#46; Es por ello por lo que consideramos especialmente importante describir estos modelos no s&#243;lo desde un punto de vista te&#243;rico<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; sino tambi&#233;n ilustrarlos sobre la base de datos utilizada anteriormente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En los modelos marginales la dependencia de las observaciones puede entenderse como un &#171;estorbo&#187;&#44; como algo que hay que eliminar o&#44; en todo caso&#44; cuyos efectos se deben controlar en el an&#225;lisis&#44; pero no como objetivo en s&#237;&#46; Por el contrario&#44; los modelos condicionales consideran que la dependencia puede ser tambi&#233;n de inter&#233;s por s&#237; misma&#46; A grandes rasgos&#44; los modelos marginales estiman el modelo ignorando la posible dependencia entre las observaciones&#44; aunque corrigen posteriormente la varianza &#171;ingenua&#187; mediante estimadores <span class="elsevierStyleItalic">jackknife&#44; bootstrap</span> o &#171;s&#225;ndwich&#187;&#46; Los modelos condicionales estiman la dependencia &#40;o la heterogeneidad&#41; especificando expl&#237;citamente su distribuci&#243;n de probabilidad e incorpor&#225;ndola en el modelo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Modelos marginales</p><p class="elsevierStylePara"> La primera aproximaci&#243;n marginal que comentaremos es la estimaci&#243;n robusta de la matriz de varianzas y covarianzas&#46; Se parte del hecho de que la aproximaci&#243;n AG proporciona estimadores consistentes de los par&#225;metros asociados a las variables explicativas&#46; Aun as&#237;&#44; si existe dependencia&#44; el m&#233;todo proporciona varianzas sesgadas&#46; Se tratar&#237;a&#44; por tanto&#44; de estimar de forma robusta la matriz de covarianzas&#44; es decir&#44; de corregirla de forma adecuada utilizando&#44; por ejemplo&#44; un estimador <span class="elsevierStyleItalic">jackknife</span><span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; La idea es sencilla&#44; se trata de ir eliminando a un individuo de la muestra cada vez y restimar el modelo resultante&#46; Los estimadores finales se obtienen ponderando los obtenidos tras cada una de estas eliminaciones&#46; El problema de esta aproximaci&#243;n marginal estriba en que se basa en la consistencia de las estimaciones&#46; Sin embargo&#44; las estimaciones de los par&#225;metros ser&#225;n consistentes siempre y cuando el modelo marginal est&#233; correctamente especificado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Otro modelo marginal es el modelo de Wei&#44; Lin y Weissfeld &#40;WLW&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; en el que cada recurrencia del suceso &#40;o tipo distinto de suceso&#41; se modeliza como un estrato diferente&#44; utiliz&#225;ndose los datos dentro de cada estrato de modo marginal&#46; El resultado es que &#40;todos&#41; los individuos aparecen en todos los estratos&#46; Es decir&#44; el modelo WLW no es m&#225;s que un modelo estratificado&#44; siendo cada estrato una presentaci&#243;n del suceso de inter&#233;s&#46; Los estimadores finales son una media ponderada de los estimadores en cada estrato&#46; Como vemos&#44; se trata de un modelo marginal con respecto al conjunto de riesgo por cuanto el sujeto est&#225; en riesgo desde el inicio del estudio y&#44; por tanto&#44; no depende de sucesos previos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Es decir&#44; para cada una de las <span class="elsevierStyleItalic">k</span> recurrencias que pueda padecer un individuo <span class="elsevierStyleItalic">i</span> &#40;k &#61; 1&#44;2&#44;&#46;&#46;&#46;&#44; K&#41;&#44; la funci&#243;n de riesgo puede expresarse como&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#955;<span class="elsevierStyleInf">ik</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;t&#41;</span> &#61; <span class="elsevierStyleItalic">&#955;<span class="elsevierStyleInf">i</span></span><span class="elsevierStyleInf">0k</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;t&#41; e</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSup">&#946;&#39;</span></span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">k</span><span class="elsevierStyleSup">X</span><span class="elsevierStyleInf">ik</span><span class="elsevierStyleSup">&#40;t&#41;</span> t</span> &#62;&#61; 0 &#91;1&#93;</p><p class="elsevierStylePara"> siendo <span class="elsevierStyleItalic">&#955;<span class="elsevierStyleInf">i0k</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;t&#41; &#40;k &#61; 1&#44;&#46;&#46;&#46;&#44; K&#41;</span> una funci&#243;n de riesgo subyacente no especificada&#44; distinta para cada recurrencia&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">&#946;<span class="elsevierStyleInf">k</span> &#61; &#40;<span class="elsevierStyleInf">&#946;1k</span>&#44;&#46;&#46;&#46;&#44; <span class="elsevierStyleInf">  &#946;pk</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#39;</span> un vector de orden p &#215;1 de par&#225;metros desconocidos de la regresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En el modelo WLW los datos se organizan de forma diferente de la que ve&#237;amos en el modelo AG &#40;tabla 1 y fig&#46; 1b&#44; en la que se ha supuesto que el m&#225;ximo n&#250;mero de episodios de infecci&#243;n entre todos los individuos analizados es de tres&#41;&#46; N&#243;tese que cada intervalo de tiempo empieza en cero&#46; Se trata de un modelo marginal con respecto al conjunto de riesgo por cuanto el sujeto est&#225; en riesgo desde el inicio del estudio y&#44; por tanto&#44; no depende de sucesos previos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Las limitaciones del modelo WLW pueden ser superadas&#44; en parte&#44; utilizando la aproximaci&#243;n de Prentice&#44; Williams y Peterson &#40;PWP&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Se trata de un modelo marginal respecto a la estimaci&#243;n de los par&#225;metros&#44; pero condicional en relaci&#243;n con la construcci&#243;n del conjunto de individuos en riesgo&#46; El modelo PWP permite que el riesgo basal var&#237;e entre diferentes recurrencias&#46; Se trata&#44; por tanto&#44; de un modelo de riesgos proporcionales con estratos dependientes del tiempo&#44; en el que la dependencia entre recurrencias se controla estratificando por el n&#250;mero previo de presentaciones del suceso de inter&#233;s&#46; As&#237;&#44; a diferencia del m&#233;todo WLW&#44; en el que todos los individuos est&#225;n en riesgo en todo momento&#44; el modelo PWP incluye en el conjunto de riesgo para la recurrencia <span class="elsevierStyleItalic">k</span> &#250;nicamente a los individuos que han experimentado k-1 recurrencias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Prentice&#44; Williams y Peterson<span class="elsevierStyleSup">12</span> proponen dos modelos semiparam&#233;tricos de riesgos proporcionales&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> Tiempo desde el inicio del estudio &#40;de tiempo total&#41;&#46; Se incluye la funci&#243;n de riesgo subyacente como una funci&#243;n del tiempo desde el inicio del estudio</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#955;</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">ik</span> &#40;t&#41;</span> &#61; <span class="elsevierStyleItalic">&#955;</span><span class="elsevierStyleInf">0<span class="elsevierStyleItalic">k</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;t&#41; e</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSup">&#946;&#39;</span></span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">k</span><span class="elsevierStyleSup">X</span><span class="elsevierStyleInf">ik</span><span class="elsevierStyleSup"> &#40;t&#41;</span></span>&#91;2&#93;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> Tiempo desde la recurrencia inmediatamente precedente &#40;de brecha de tiempo&#41;&#46; La funci&#243;n de riesgo subyacente es una funci&#243;n del tiempo desde la recurrencia inmediatamente precedente al tiempo de fallo&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#955;</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">ik</span> &#40;t&#41;</span> &#61; <span class="elsevierStyleItalic">&#955;</span><span class="elsevierStyleInf">0k</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">t &#173; t<span class="elsevierStyleInf">n</span></span><span class="elsevierStyleInf">&#40;t&#41;</span>&#41;<span class="elsevierStyleItalic">e</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSup">&#946;&#39;</span></span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">k</span><span class="elsevierStyleSup">X</span><span class="elsevierStyleInf">ik</span><span class="elsevierStyleSup"> &#40;t&#41;</span></span>&#91;3&#93;</p><p class="elsevierStylePara"> La particularidad de ambos modelos reside en que se estratifica en funci&#243;n del n&#250;mero de recurrencias previas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Siguiendo con el ejemplo de antes&#44; tanto para el modelo AG como para PWP los datos se organizar&#237;an tal como se muestra en la tabla 1 y la figura 1c&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Modelos condicionales</p><p class="elsevierStylePara"> En algunos casos no s&#243;lo nos interesa el efecto marginal de las covariables sobre la funci&#243;n de riesgo de los tiempos de fallo de los individuos&#44; sino tambi&#233;n c&#243;mo los sucesos anteriores pueden influir en el riesgo de desarrollar futuros fallos&#46; Para responder a estas cuestiones necesitamos recurrir a los modelos condicionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En primer lugar&#44; la hip&#243;tesis de incrementos independientes en el modelo AG puede relajarse incluyendo en el modelo variables dependientes del tiempo&#44; como el n&#250;mero de recurrencias previas&#44; a fin de capturar la posible estructura de dependencia entre las recurrencias&#46; En concreto&#44; se podr&#237;a trabajar con el modelo autorregresivo o markoviano&#46; Este modelo ser&#225; plenamente apropiado cuando la dependencia entre observaciones sea&#44; principalmente&#44; &#171;serial&#187;&#46; Sin embargo&#44; y aunque es un modelo muy general&#44; supone que la dependencia entre recurrencias decae exponencialmente y que la dependencia es id&#233;ntica para todos los individuos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Parte de las limitaciones anteriores pueden solucionarse mediante los modelos de fragilidad&#46; Se trata de introducir una &#40;modelos de fragilidad univariante&#41; o m&#225;s &#40;modelos de fragilidad multivariante&#41; variables aleatorias comunes a todos los individuos con el objetivo de permitir que los tiempos de supervivencia multivariantes&#44; es decir&#44; las observaciones repetidas de un mismo individuo&#44; est&#233;n correlacionadas&#46; Se trata&#44; en definitiva&#44; de que este efecto multiplicativo en la funci&#243;n de intensidad &#40;o de riesgo&#41; capture dos fuentes de variaci&#243;n distintas pero relacionadas<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; con el prop&#243;sito de modelar la dependencia entre los diferentes tiempos de supervivencia entre recurrencias&#46; Una de las fuentes de variaci&#243;n surge de covariables comunes a todos los individuos&#44; no observadas&#44; las cuales&#44; cuando se omiten&#44; generan dependencia entre sucesos&#46; La otra fuente de variaci&#243;n proviene de covariables individuales no observadas y&#44; por tanto&#44; no incluidas en el estudio&#44; bien por circunstancias pr&#225;cticas&#44; bien porque no se asocian a ning&#250;n factor de riesgo de la supervivencia del individuo&#46; Los efectos de esta fuente ser&#237;an totalmente equivalentes a la dependencia serial citada en la introducci&#243;n de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Posibles alternativas para la distribuci&#243;n de probabilidad de la variable aleatoria fragilidad son la distribuci&#243;n gamma&#44; la distribuci&#243;n positiva estable y la distribuci&#243;n gaussiana inversa&#44; entre otras&#46; El modelo de fragilidad gamma es el m&#225;s adecuado en nuestro caso&#44; debido&#44; en primer lugar&#44; al tipo de datos de que disponemos&#46; En concreto&#44; bajo este tipo de distribuci&#243;n la fuerza de la asociaci&#243;n entre recurrencias es estacionaria&#44; es decir&#44; no depende del tiempo&#46; Este tipo de asociaci&#243;n es la que m&#225;s se produce en el mundo real&#46; La ventaja m&#225;s importante de la distribuci&#243;n gamma&#44; sin embargo&#44; se encuentra en la facilidad anal&#237;tica que permite&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En particular&#44; el modelo AG de fragilidad<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span> puede expresarse de la siguiente manera en su caso m&#225;s simple&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#955;<span class="elsevierStyleInf">i</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;t&#41;</span> &#61; &#969;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span><span class="elsevierStyleItalic">Y<span class="elsevierStyleInf">i</span> &#40;t&#41;</span> &#945;<span class="elsevierStyleInf">0</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;t&#41; e</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSup">&#946;&#39;X</span></span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSup">i &#40;t&#41;</span></span> &#91;4&#93;</p><p class="elsevierStylePara"> siendo <span class="elsevierStyleItalic">N &#61; &#40;N<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#59; i &#61; 1&#44; &#46;&#46;&#46;&#44; n&#41;</span> un proceso contador multivariante que cuenta el n&#250;mero de sucesos que han ocurrido en cada uno de los <span class="elsevierStyleItalic">n</span> individuos en el tiempo <span class="elsevierStyleItalic">t</span>&#46; Asociado a este proceso contador&#44; existe un proceso de intensidad <span class="elsevierStyleItalic">&#955;</span>con componentes <span class="elsevierStyleItalic">&#955;<span class="elsevierStyleInf">i</span></span> &#46; El proceso Y con componentes Y<span class="elsevierStyleInf">i</span> es un proceso no negativo&#44; observable y predecible&#44; es decir&#44; su valor en cualquier momento <span class="elsevierStyleItalic">t</span> es conocido justo antes de <span class="elsevierStyleItalic">t</span>&#44; indicando si un individuo <span class="elsevierStyleItalic"> i</span> se observa en el conjunto a riesgo de experimentar un determinado suceso en el tiempo <span class="elsevierStyleItalic">t-</span>&#59; &#945;<span class="elsevierStyleInf">0</span> denota ahora una funci&#243;n de riesgo basal desconocida&#44; y &#969;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> &#40;fragilidad&#41; es un conjunto de variables aleatorias independientes e id&#233;nticamente distribuidas seg&#250;n una distribuci&#243;n de probabilidad param&#233;trica determinada&#44; en este caso la distribuci&#243;n gamma&#44; con media nula y varianza com&#250;n&#46; La variabilidad &#40;medida por su varianza&#41; de la fragilidad determina el grado de heterogeneidad&#46; De hecho&#44; cuando la varianza es igual a cero el modelo se reduce al modelo AG est&#225;ndar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El modelo descrito es un modelo muy simple&#44; ya que asume que la fragilidad es constante a lo largo del tiempo&#44; es decir&#44; la fragilidad reflejar&#237;a en este caso diferencias individuales presentes al comienzo del estudio&#46; Asimismo&#44; este modelo supone que la fragilidad act&#250;a proporcionalmente sobre la funci&#243;n basal com&#250;n a todos los individuos&#46; Al imponer esto se asume que todos los individuos siguen un patr&#243;n uniforme&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El problema es que la estimaci&#243;n de los par&#225;metros del modelo utilizando directamente la m&#225;xima verosimilitud no es posible cuando la funci&#243;n de riesgo basal no est&#225; parametrizada&#44; como en nuestro caso&#46; Por otra parte&#44; los modelos de fragilidad univariantes presentan una serie de limitaciones&#59; entre ellas cabe destacar las siguientes&#58; suponen que la dependencia entre observaciones es siempre positiva&#44; no permiten la interacci&#243;n entre covariables observables y la fragilidad&#44; y m&#225;s importante a&#250;n&#44; s&#243;lo permiten la presencia de un &#250;nico efecto aleatorio&#44; siendo adem&#225;s &#233;ste constante a lo largo del tiempo&#46; Con el prop&#243;sito de solucionar estos problemas&#44; Barcel&#243; y Saez<span class="elsevierStyleSup">16</span> proponen un m&#233;todo de especificaci&#243;n y estimaci&#243;n original basado en la verosimilitud extendida de Nelder y Lee<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; as&#237; como en el m&#233;todo de las variables instrumentales&#44; y estudian las ventajas anal&#237;ticas de dicho m&#233;todo&#44; en particular&#44; en relaci&#243;n con alternativas de especificaci&#243;n &#40;modelos de fragilidad multivariantes&#41; y de estimaci&#243;n &#40;algoritmo EM&#41;&#46; De una manera muy resumida&#44; introducen un nuevo paso en el algoritmo EM&#44; modelizando la varianza de la fragilidad directamente&#46; Mediante el algoritmo as&#237; modificado &#40;algoritmo EMB&#41;&#44; se estima no s&#243;lo el modelo de supervivencia&#44; sino tambi&#233;n la varianza de la fragilidad de forma simult&#225;nea&#46; Mediante esta modificaci&#243;n solucionan parte de las limitaciones citadas anteriormente&#59; en particular&#44; permiten que la fragilidad no sea constante entre individuos&#46; Una explicaci&#243;n m&#225;s detallada puede encontrarse en Barcel&#243; y Saez<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Una alternativa a los modelos de fragilidad la proporcionan los modelos de Cox penalizados<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En resumen&#44; se trata de maximizar una funci&#243;n de verosimilitud parcial penalizada&#46; El t&#233;rmino penalizador captura la variabilidad local presente en la densidad conjunta de los datos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los modelos que se han comentado no est&#225;n anidados&#44; por lo que las usuales medidas de bondad de ajuste no pueden utilizarse&#46; Como alternativa se suele emplear el criterio de informaci&#243;n de Akaike &#40;AIC&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El software estad&#237;stico que permite ajustar todos los modelos vistos y que&#44; por otra parte&#44; se ha utilizado en la aplicaci&#243;n pr&#225;ctica&#44; es el S-PLUS 2000<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En concreto&#44; se debe utilizar la instrucci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">coxph</span>&#44; que permite considerar diferentes tipos de truncamiento y censura&#46; La estimaci&#243;n robusta de la varianza se obtiene mediante la instrucci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span>&#46; Desafortunadamente&#44; hay pocos programas que permitan la estimaci&#243;n de modelos marginales y&#47;o condicionales en el contexto multivariante&#46; Adem&#225;s del S-PLUS 2000&#44; el lector interesado puede recurrir a otros programas como R &#40;versi&#243;n libre y gratuita de S-PLUS&#41;&#44; SAS &#40;versi&#243;n 6 o posteriores&#44; instrucciones <span class="elsevierStyleItalic">proc phreg</span>&#44; aunque no permite la estimaci&#243;n robusta de la varianza&#41; y&#44; &#250;nicamente para el modelo AG est&#225;ndar&#44; STATA &#40;versi&#243;n 5 o posteriores&#44; instrucciones <span class="elsevierStyleItalic">stset</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> stcox</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los resultados de la estimaci&#243;n del modelo AG est&#225;ndar aparecen en las primeras columnas de la tabla 2&#46; En esta tabla se presentan las tasas de riesgo asociadas a toda una serie de variables explicativas y sus respectivos intervalos de confianza &#40;IC&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; se ofrece una serie de medidas de bondad de ajuste del modelo&#46; Como puede apreciarse al observar la tabla&#44; pocas variables resultaron estar asociadas de forma significativa con el tiempo de presentaci&#243;n de una infecci&#243;n nosocomial&#46; En concreto&#44; ser mujer &#40;0&#44;258&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;067-0&#44;997&#41;&#44; haberse sometido a cirug&#237;a urgente &#40;0&#44;295&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;092-0&#44;949&#41;&#44; haber permanecido intubado m&#225;s de 6 d&#237;as mediante traqueotom&#237;a &#40;0&#44;182&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;041-0&#44;814&#41; y haber recibido tratamiento antibi&#243;tico durante m&#225;s de 7 d&#237;as &#40;0&#44;179&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;034-0&#44;947&#41; reduc&#237;an el riesgo de tales infecciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v16nSupl.2-13042666tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Los resultados de la aplicaci&#243;n pr&#225;ctica del modelo AG con estimaci&#243;n robusta de la matriz de varianzas y covarianzas ser&#237;an los que hemos visto anteriormente al hablar del modelo AG&#44; ya que esta primera aproximaci&#243;n marginal s&#243;lo afecta a la matriz de varianzas y covarianzas&#44; no a la construcci&#243;n de los conjuntos a riesgo&#46; Si nos fijamos en la tabla 2 y comparamos el modelo AG est&#225;ndar y el modelo AG robusto&#44; apreciamos una mayor precisi&#243;n en los intervalos de confianza proporcionados por este &#250;ltimo modelo&#44; siendo este cambio muy significativo en variables como ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#46; Por el contrario&#44; otras variables tales como cirug&#237;a urgente &#40;0&#44;295&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;083-1&#44;048&#41; y tratamiento antibi&#243;tico durante m&#225;s de 7 d&#237;as &#40;0&#44;179&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;031-1&#44;047&#41; llegan incluso a perder su significaci&#243;n estad&#237;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En relaci&#243;n con los resultados del modelo PWP con estimaci&#243;n robusta de la varianza &#40;tabla 3&#41;&#44; con una importante excepci&#243;n&#44; presencia de cat&#233;ter venoso central durante m&#225;s de tres d&#237;as &#40;1&#44;065&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;007-1&#44;775&#41;&#44; el signo de los estimadores de los par&#225;metros coincide en los tres modelos vistos &#40;modelo AG est&#225;ndar&#44; modelo AG robusto y modelo PWP&#41;&#44; y no ocurre lo mismo con la magnitud ni con la significaci&#243;n de los par&#225;metros&#46; N&#243;tese ahora que variables como la edad &#40;1&#44;009&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;985-1&#44;033&#41;&#44; la existencia previa de infecciones comunitarias &#40;4&#44;56&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;435-14&#44;477&#41;&#44; estar inestable en UCI &#40;54&#44;47&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;786-3&#46;776&#44;406&#41;&#44; estar inestable en coma o shock &#40;219&#44;97&#44; IC del 95&#37;&#44; 3&#44;187-15&#46;182&#44;609&#41;&#44; la presencia de ventilaci&#243;n mec&#225;nica de cuatro a 10 d&#237;as &#40;61&#44;93&#44; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;325-2&#46;894&#44;463&#41;&#44; la presencia de ventilaci&#243;n mec&#225;nica durante m&#225;s de 10 d&#237;as &#40;129&#44;53&#59; IC del 95&#37;&#44; 4&#44;005-4&#46;189&#44;427&#41; y la presencia de cat&#233;ter venoso central durante m&#225;s de tres d&#237;as &#40;1&#44;07&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;007-1&#44;775&#41; aumentan el riesgo de padecer un episodio de infecci&#243;n nosocomial&#46; Contrariamente&#44; la presencia de sondas nasog&#225;stricas durante m&#225;s de 9 d&#237;as &#40;0&#44;13&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;023-0&#44;748&#41; y el tratamiento antibi&#243;tico durante m&#225;s de 7 d&#237;as &#40;0&#44;04&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;004-0&#44;385&#41; lo reducen&#46; Variables tales como g&#233;nero y traqueotom&#237;a pierden en este modelo su significaci&#243;n&#46; Resumiendo&#44; no s&#243;lo los factores de riesgo intr&#237;nsecos &#40;como la gravedad de la enfermedad&#41;&#44; sino tambi&#233;n los extr&#237;nsecos &#40;procedimientos terap&#233;uticos agresivos utilizados en la UCI&#41; llevaron a un mayor riesgo de infecci&#243;n nosocomial durante la estancia del paciente en la UCI&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="138v16nSupl.2-13042666tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Los resultados del modelo AG de fragilidad gamma estimado mediante el algoritmo EMB&#44; as&#237; como los del modelo de Cox penalizado&#44; tambi&#233;n se encuentran en la tabla 3&#46; En el modelo AG de fragilidad gamma estimado mediante el algoritmo EMB&#44; observamos que variables tales como la edad &#40;1&#44;009&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;990-1&#44;028&#41;&#44; existencia previa de infecciones comunitarias &#40;6&#44;923&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;578-18&#44;594&#41;&#44; estar inestable en UCI &#40;49&#44;012&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;111-2&#46;162&#44;135&#41;&#44; estar inestable en coma o shock &#40;257&#44;040&#59; IC del 95&#37;&#44; 5&#44;997-11&#46;017&#44;03&#41;&#44; la presencia de ventilaci&#243;n mec&#225;nica en todas sus categor&#237;as y la presencia de cat&#233;ter venoso central durante m&#225;s de tres d&#237;as &#40;1&#44;082&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;011-1&#44;822&#41; contin&#250;an aumentando el riesgo de padecer infecci&#243;n nosocomial de forma estad&#237;sticamente significativa&#46; Por el contrario&#44; la presencia de sonda nasog&#225;strica durante m&#225;s de 9 d&#237;as &#40;0&#44;129&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;03-0&#44;55&#41; y el tratamiento antibi&#243;tico en todas sus categor&#237;as lo reducen&#44; tambi&#233;n de forma estad&#237;sticamente significativa&#46; Por otra parte&#44; se observa que variables que no eran significativas en el modelo PWP&#44; como la existencia previa de otras infecciones&#44; traqueotom&#237;a y presencia de sonda urinaria de 5 a 12 d&#237;as&#44; pasan a serlo ahora&#46; Estos resultados cambian un poco al observar el modelo de Cox penalizado&#46; Mientras que variables tales como la edad &#40;1&#44;009&#59; IC del 90&#37;&#58; 0&#44;981-1&#44;037&#41;&#44; infecciones previas comunitarias &#40;4&#44;558&#59; IC del 90&#37;&#44; 0&#44;954-21&#44;772&#41;&#44; estar inestable en UCI &#40;8&#46;025&#44;27&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#46;740-36&#46;968&#44;77&#41;&#44; presencia de ventilaci&#243;n mec&#225;nica de cuatro a 10 d&#237;as &#40;64&#44;406&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;35-3&#46;065&#44;471&#41;&#44; presencia de ventilaci&#243;n mec&#225;nica durante m&#225;s de 10 d&#237;as &#40;134&#44;714&#59; IC del 95&#37;&#44; 3&#44;06-5&#46;934&#44;619&#41;&#44; 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y a diferencia de los dem&#225;s modelos&#44; el modelo EMB permite observar los factores explicativos de la fragilidad&#46; Como se ve&#44; la varianza de la fragilidad depende &#250;nicamente de factores extr&#237;nsecos tales como ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; traqueotom&#237;a&#44; sonda urinaria y sonda nasog&#225;strica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como ya se ha dicho&#44; la problem&#225;tica planteada por la existencia de datos de supervivencia multivariantes hace necesaria la generalizaci&#243;n del modelo de Cox de riesgos proporcionales&#44; concret&#225;ndose &#233;sta en el modelo AG&#46; Este modelo permite trabajar con datos multivariantes&#59; sin embargo&#44; no contempla la posibilidad que las observaciones pertenecientes a un mismo individuo est&#233;n correlacionadas&#44; ni la presencia de heterogeneidad individual&#46; Con el prop&#243;sito de solucionar esto&#44; citamos los principales modelos marginales &#40;modelo AG con estimaci&#243;n robusta de la varianza&#44; modelo WLW y modelo PWP&#41; y condicionales &#40;modelo autorregresivo o markoviano&#44; modelos de fragilidad y modelo de Cox penalizado&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aun cuando los modelos marginales son capaces de corregir los principales efectos de la dependencia entre observaciones &#40;siempre suponiendo que las estimaciones de los par&#225;metros son consistentes&#41;&#44; son incapaces de distinguir c&#243;mo los sucesos anteriores pueden influir en el riesgo de desarrollar futuros fallos&#46; Esto &#250;ltimo es tratado mediante los modelos condicionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El m&#233;todo WLW presenta importantes desventajas&#46; Cook y Lawless<span class="elsevierStyleSup">20</span> se&#241;alan que el modelo WLW es v&#225;lido &#250;nicamente bajo la posiblemente muy restrictiva hip&#243;tesis de censura independiente &#40;restrictiva como consecuencia de las recurrencias&#41;&#46; La desventaja m&#225;s importante es que el m&#233;todo WLW supone que en el instante <span class="elsevierStyleItalic">t</span> todos los individuos &#40;observados en <span class="elsevierStyleItalic">t</span>&#41; constituyen el conjunto de riesgo para la correspondiente recurrencia&#44; con independencia del n&#250;mero de recurrencias previas que tuviese el individuo<span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span>&#46; Esto no representar&#237;a ning&#250;n problema si se tratase de diferentes sucesos de un tipo totalmente distinto&#44; pero si se trata de recurrencias del mismo suceso podr&#237;a ocurrir que alg&#250;n hecho emprendido con el fin de reducir el n&#250;mero de tales recurrencias redujese el n&#250;mero de las mismas a partir de su implementaci&#243;n &#40;lo mismo ocurrir&#237;a en el caso de <span class="elsevierStyleItalic"> harvesting</span>&#41;&#46; Como consecuencia aumentar&#237;a la correlaci&#243;n entre los estimadores de los par&#225;metros&#46; Otro problema es que las estimaciones de los par&#225;metros ser&#225;n consistentes siempre y cuando la funci&#243;n de riesgo est&#233; correctamente especificada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La principal desventaja del modelo PWP radica en la manera de construir los conjuntos a riesgo&#44; ya que lleva a una &#171;p&#233;rdida de aleatorizaci&#243;n&#187;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; por cuanto los individuos con m&#225;s riesgo van saliendo del estudio&#46; Esta p&#233;rdida ser&#225; mayor conforme vayamos movi&#233;ndonos a estratos superiores &#40;y cuantos m&#225;s estratos se consideren&#41;&#46; En estos casos&#44; la consistencia de las estimaciones depende de la inclusi&#243;n de todas las variables relevantes&#46; Por otra parte&#44; tanto el modelo AG como el modelo PWP son sensibles a los errores de especificaci&#243;n de la estructura de dependencia entre los tiempos de recurrencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Aunque los m&#233;todos marginales cumplen &#40;marginalmente&#41; la hip&#243;tesis de riesgos proporcionales&#44; suponen expl&#237;cita &#40;PWP&#41; o impl&#237;citamente &#40;WLW&#41; que la funci&#243;n de riesgo basal var&#237;a de una recurrencia a otra<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Como consecuencia&#44; son extremadamente sensibles al cumplimiento &#40;en realidad&#41; de la hip&#243;tesis de riesgos proporcionales<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Finalmente&#44; y respecto a las aproximaciones condicionales&#44; los m&#233;todos marginales no son totalmente eficientes<span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span>&#46; La ineficiencia aumentar&#225; de forma proporcional al n&#250;mero de estratos &#40;recurrencias&#41; e inversamente proporcional al n&#250;mero de observaciones en cada estrato&#46; En analog&#237;a a los modelos lineales es razonable suponer que la ineficiencia tambi&#233;n aumentar&#225; conforme lo haga la correlaci&#243;n entre recurrencias&#46; Es por tanto de esperar que WLW sea menos eficiente que PWP&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Por lo que hace referencia a los modelos condicionales&#44; s&#243;lo comentaremos aqu&#237; el problema en los modelos de Cox penalizados&#46; Como argument&#225;bamos anteriormente&#44; la variabilidad que pretenden capturar estos modelos recoge&#44; en realidad&#44; dos fen&#243;menos diferentes&#44; fragilidad y correlaci&#243;n serial&#46; Por otra parte&#44; presentan el inconveniente de que el par&#225;metro de suavizado debe escogerse utilizando t&#233;cnicas no del todo validadas en el campo de supervivencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Situ&#225;ndonos en nuestro ejemplo pr&#225;ctico&#44; de entre los tres modelos marginales presentados en el art&#237;culo&#44; el modelo PWP es posiblemente el mejor debido al tipo de datos de que disponemos&#46; El hecho de que&#44; tras experimentar una primera infecci&#243;n&#44; aumente el riesgo de aparici&#243;n de nuevas infecciones hace que el modelo PWP con estimaci&#243;n robusta de la varianza sea especialmente apropiado&#44; ya que ser&#237;a posible estratificar los datos para cada episodio de infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Por lo que respecta a las estimaciones de los modelos condicionales mencionados en el art&#237;culo&#44; el algoritmo EMB de estimaci&#243;n de un modelo AG de fragilidad gamma es el que presenta mejores resultados&#46; Por un lado&#44; es el m&#225;s eficiente al presentar intervalos de confianza m&#225;s reducidos&#44; debido quiz&#225; a que el algoritmo EMB es capaz de capturar no s&#243;lo la heterogeneidad individual&#44; sino tambi&#233;n la dependencia serial&#46; Por otro lado&#44; de entre todos lo modelos estudiados&#44; es el que proporciona un mejor ajuste en t&#233;rminos del criterio de Akaike&#46; Finalmente&#44; es el &#250;nico que permite estimar los efectos explicativos de la fragilidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Agradezco al Dr&#46; Marc Saez su gran ayuda en la elaboraci&#243;n de este trabajo&#46; Agradezco&#44; asimismo&#44; al Dr&#46; Santiago P&#233;rez Hoyos y a dos evaluadores an&#243;nimos sus sugerencias&#46; Este trabajo fue parcialmente financiado por el proyecto 07&#47;50&#47;1998 de la Ag&#232;ncia d&#39;Avaluaci&#243; de Tecnologia M&#232;dica &#40;AATM&#41; del Servei Catal&#224; de la Salut&#44; Generalitat de Catalunya&#46;</p>"
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