Análisis de la evolución en el acceso a los medicamentos huérfanos en España

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Fuente: análisis de los autores, basado en la información pública disponible sobre los medicamentos huérfanos autorizados por la EMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">10</a>, sobre los autorizados por la EMA con designación huérfana vigente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">11</a>, sobre la fecha de asignación del CN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a> y sobre la fecha de comercialización efectiva en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">13</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónSegún la legislación europea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">1</a>, un medicamento será declarado medicamento huérfano si su promotor puede demostrar que cumple alguno de los siguientes requisitos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">a)Se destina al diagnóstico, la prevención o el tratamiento de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve una incapacidad crónica y que no afecte a más de cinco personas por cada 10.000 habitantes en la Unión Europea en el momento de presentar la solicitud (las llamadas «enfermedades raras»); oSe destina al diagnóstico, la prevención o el tratamiento, en la comunidad, de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve grave incapacidad, o de una afección grave y crónica, y que resulte improbable que, sin incentivos, la comercialización de dicho medicamento en la comunidad genere suficientes beneficios para justificar la inversión necesaria, y</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">b)No existe ningún método satisfactorio autorizado en la comunidad, de diagnóstico, prevención o tratamiento de dicha afección, o que, de existir, el medicamento aportará un beneficio considerable a quienes padecen dicha afección.</li></ul>En los Estados Unidos, las enfermedades raras son aquellas con una prevalencia menor de 200.000 personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">2</a>, y en Japón y Australia el criterio es más estricto: menos de 4 y 1,1 por 10.000 habitantes, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">3</a>. No existe una definición formal de «enfermedades ultrahuérfanas», pero en Inglaterra se usa este término para condiciones con una prevalencia de menos de un caso por 50.000 habitantes, o para una enfermedad con menos de 1000 casos en el Reino Unido, y en la mayoría, solo unos pocos cientos de enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">4</a>.La obtención de esta designación, que es evaluada por el Committtee for Orphan Medicinal Products de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), es el primer paso que se obtiene en las fases tempranas de desarrollo del medicamento, ya que obtenerla no implica poder lanzar el producto al mercado. En un segundo paso hay que solicitar su autorización de comercialización a la EMA a través del procedimiento centralizado, donde serán evaluados por el Comité de Medicamentos para Uso Humano. Además, los laboratorios tendrán que demostrar que el medicamento sigue cumpliendo los criterios para mantener su designación de «huérfano» en paralelo con la evaluación de la solicitud de autorización.La legislación europea contiene un paquete de incentivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">5</a> tanto para ayudar a los laboratorios durante el proceso de designación hasta la solicitud de autorización (forma específica de consejo científico [protocol assistance], autorización centralizada por parte de la EMA, ayudas adicionales a la pequeña y mediana empresa, y tasas reducidas para actividades regulatorias), así como un incentivo si se obtiene la autorización (una exclusividad de mercado de 10 años, por la cual un medicamento similar para la misma indicación no puede entrar al mercado durante ese periodo). Sin embargo, esta exclusividad no impedirá la comercialización de un segundo medicamento cuando el titular de la autorización de comercialización de medicamentos huérfanos inicial dé su consentimiento al segundo solicitante, cuando no pueda suministrar suficiente cantidad de dicho medicamento o cuando el segundo medicamento sea más seguro, eficaz o clínicamente superior con respecto al que se beneficia de la exclusividad.También es posible que los medicamentos huérfanos pierdan su designación, si dejan de cumplir los requisitos antes expuestos, y el laboratorio también puede solicitar la eliminación de la designación huérfana en cualquier momento. Hay medicamentos que han perdido la designación para la indicación solicitada inicialmente, pero siguen como huérfanos para otras indicaciones.Atendiendo al número de medicamentos huérfanos autorizados (y designados, 1538 según la EMA), esta legislación se considera un éxito. Sin embargo, se ha estimado que para un gran número de enfermedades raras (alrededor de 7000) no existe tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">3</a>, aunque hay medicamentos que no son «huérfanos», pero están indicados para tratarlas. Además, sin un acceso efectivo a los medicamentos huérfanos por parte de los pacientes en cada Estado miembro, el impacto de la legislación europea sería mínimo. Las políticas de financiación y precio de los medicamentos huérfanos (y de los no huérfanos) son competencia de cada país<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">6–9</a>, y dentro de la UE se dan situaciones dispares en el acceso (y en los precios).El objetivo de este estudio es doble. En primer lugar, para el periodo 2002-2017, identificar los medicamentos autorizados por la EMA que, con designación de «medicamento huérfano» vigente a fecha 31 de diciembre de 2017, estén comercializados y financiados por el Sistema Nacional de Salud (SNS). En segundo lugar, para aquellos medicamentos huérfanos comercializados en España, calcular el tiempo que transcurre entre la asignación del código nacional (CN) por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y la fecha de comercialización efectiva. Se entiende por «comercialización efectiva» la de aquel medicamento que, tras tramitar la solicitud de financiación y precio al SNS, el Ministerio ha resuelto su inclusión en la prestación farmacéutica del SNS, o bien aquel medicamento que se dispensa en régimen de precio notificado (precio libre) fuera de la prestación farmacéutica del SNS (o sea, no financiado) tras haber comunicado su precio al Ministerio. Se entiende por «disponible» aquel medicamento incluido en la prestación farmacéutica del SNS o que se dispensa en régimen de precio notificado fuera del SNS. Además, para ofrecer una perspectiva europea, se analiza, en la medida de lo posible, si en España se comercializan y financian más o menos medicamentos huérfanos, y si hay más retraso en España que en el resto de Europa, así como las posibles causas).MétodoSe han incluido todos los medicamentos huérfanos autorizados en la Unión Europea desde que se introdujo la legislación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">1</a> (año 2000) hasta el 31 de diciembre de 2017. Esta información procede de la página web de la EMA, en el Registro de medicamentos huérfanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">10</a>. Se excluyeron los medicamentos huérfanos que han perdido la designación de «huérfano» (a fecha 31 de diciembre de 2017), aunque siga vigente su autorización de comercialización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">11</a>.El tercer paso fue identificar dos fechas adicionales en España para los medicamentos huérfanos incluidos: la de asignación del CN (AEMPS) y la de comercialización efectiva (producto disponible en el mercado español).En España, una vez autorizado el medicamento por la EMA, es necesario que la compañía solicite el CN para que el Ministerio de Sanidad, una vez asignado el CN, inicie el procedimiento para decidir sobre la inclusión del medicamento en la prestación farmacéutica del SNS, y en su caso, sobre las condiciones de financiación y precio. La duración de este procedimiento depende de varios factores, incluidos la gestión propia de la Administración y del propio laboratorio.La fecha de asignación del CN procede del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a>. La fecha de comercialización efectiva se ha extraído de la base de datos Bot PLUS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">13</a>. Para tres medicamentos se comprobó la fecha de comercialización con el laboratorio, y para otros dos se recabó la información a través de noticias de prensa, ya que no se encuentra en Bot PLUS.A continuación se calcularon el tiempo medio y la mediana desde la fecha de asignación del CN hasta la fecha de comercialización.Por último, con la cautela que impone la comparación entre estudios que usan metodologías o bases de datos diferentes, se compararon los resultados obtenidos con los publicados en la literatura para otros países europeos.Análisis estadísticoSe llevó a cabo un análisis descriptivo de las variables de estudio. Para las variables cuantitativas se utilizaron la media y la desviación estándar, así como las medianas y los rangos. Para las variables cualitativas se utilizaron las frecuencias absolutas y relativas.La comparación de resultados se hizo mediante contrastes paramétricos (prueba de ji al cuadrado) y no paramétricos (prueba U de Mann-Whitney) en función de la aplicabilidad. Para todos los análisis se estableció un nivel de significación del 5%.ResultadosLa <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra el diagrama de flujo de los medicamentos huérfanos incluidos en esta revisión, e incluye una descripción detallada de las diversas categorizaciones posibles en función de los parámetros de interés.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Entre 2002 y 2017, la EMA autorizó 100 medicamentos huérfanos que mantienen su designación vigente a 31 de diciembre de 2017. De ellos, 86 tienen CN, y de estos, 54 se han comercializado en España (el 54% de todos los medicamentos huérfanos vigentes y el 63% de todos los medicamentos huérfanos con CN). Además, tres de estos 54 no están financiados por el SNS. No se encontró fecha de comercialización para un medicamento huérfano, que se incluyó como financiado, pero no se utilizó para el análisis de tiempos. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0075">tabla I del Anexo online</a> muestra la información detallada de los medicamentos de la muestra (usando la estructura de la fig. 1).La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> muestra la evolución, por año, del número de autorizaciones por la EMA y la AEMPS, y el número de medicamentos huérfanos comercializados en España.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>De acuerdo con la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>, pueden hacerse cuatro observaciones:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•En general, las autorizaciones por la EMA y la AEMPS se comportan de manera similar, mientras que el número de medicamentos huérfanos comercializados en España parece tener dos etapas diferenciadas (antes y después de 2014), con un caso aislado (2011).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Solo uno de los 53 medicamentos huérfanos con fecha de comercialización en España se financiaron antes de 2006. Los medicamentos huérfanos con más antigüedad han perdido la designación de huérfano y por lo tanto no están en nuestra muestra de interés. A fecha 31 de diciembre de 2017, la EMA había aprobado 144 medicamentos huérfanos (para 159 indicaciones), incluidos los que ya han perdido esta designación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">14</a>, 44 más que nuestra muestra. De estos 44 medicamentos, 34 fueron autorizados por la EMA entre 2001 y 2007. Según datos de Orphanet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">14</a>, el 57% de los medicamentos huérfanos que han perdido la designación ha sido por el fin de la exclusividad otorgada, el 43% fueron retirados por solicitud del laboratorio y en el 2% no fue posible determinar la razón.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•El número de medicamentos huérfanos comercializados en España suele ser inferior que el de los autorizados por la EMA y los que tienen CN, excepto en el año 2011, en el que se observa un pico importante en la comercialización de medicamentos huérfanos en España (n = 10). A partir de 2014 hay un incremento de los medicamentos huérfanos autorizados por la EMA que se mantiene en los posteriores años, siendo superior el número en la etapa posterior a 2014 (45 vs. 55 medicamentos huérfanos autorizados por la EMA antes y después de 2014, respectivamente). Este incremento también se observa para los medicamentos huérfanos comercializados en España (24 vs. 29 medicamentos huérfanos comercializados en España antes y después de 2014, respectivamente). No se observaron diferencias significativas en el número de medicamentos de las dos etapas (antes y después de 2014) entre los medicamentos huérfanos autorizados por la EMA y los comercializados en España (p = 0,97).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Por último, durante 2016 y 2017 se comercializaron en España 18 medicamentos huérfanos (nueve por año), que es el número por año más alto después de 2011. Sin embargo, la diferencia entre los comercializados y los autorizados está aumentando, aunque no es estadísticamente significativa comparando los periodos 2002-2011 y 2012-2017 (p = 0,46). Durante 2002-2011, 26 de los 30 medicamentos huérfanos autorizados por la EMA tenían CN y 19 estaban comercializados (el 73% de los medicamentos huérfanos con CN). Durante 2012-2017, este porcentaje fue del 57% (70 medicamentos huérfanos autorizados por la EMA, 60 con CN y 34 comercializados). El periodo más reciente tendrá asociado un menor número de comercializaciones, dado el tiempo transcurrido entre la autorización por la EMA y la decisión de financiación y precio.</li></ul>De los 32 medicamentos huérfanos no comercializados en España (pero con CN) a fecha 31 de diciembre de 2017 (no incluidos en la fig. 2), 16 tienen fecha de asignación de CN de la AEMPS en 2017, tres en 2016, seis en 2015, cuatro en 2014, dos en 2013 y uno en 2012; sin embargo, 10 de estos 32 medicamentos huérfanos han sido comercializados en España entre enero y agosto de 2018.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> también muestra 14 medicamentos huérfanos autorizados por la EMA y con designación vigente, pero sin CN (entendemos que la razón es que los laboratorios no han pedido CN); cinco tienen fecha de autorización de la EMA en 2017, tres en 2016, tres en 2015, uno en 2014 y dos en 2013.Análisis de tiemposPara los medicamentos comercializados en España se ha analizado el tiempo medio y la mediana desde la asignación del CN por la AEMPS hasta su comercialización en España. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> (primera fila) muestra por columnas, en el siguiente orden, el número de medicamentos huérfanos comercializados por periodos de tiempo, las medias y las medianas del tiempo transcurrido hasta su comercialización, y la desviación estándar de la submuestra analizada. En la primera fila se encuentra la información para los 53 medicamentos huérfanos comercializados, y en las filas segunda y tercera se encuentra la misma información para las dos submuestras en función de la fecha de comercialización (2002-2013 y 2014-2017, respectivamente). Así, para toda la muestra, el tiempo medio transcurrido fue de 20,1 meses, con una mediana de 13,4 meses. La desviación estándar es considerable, y el intervalo de tiempo está entre 2 y 91 meses. La mediana para los medicamentos huérfanos comercializados entre 2002-2013 es de 12,4 meses, y aumenta a 14,0 meses para el segundo grupo, aunque no se hallaron diferencias significativas entre ambos periodos (p = 0,46).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra el tiempo transcurrido para cada uno de los medicamentos huérfanos con fecha de comercialización en España (n = 53), marcando los 2 y 3 años con una línea horizontal como referencia para identificar aquellos productos con tiempos más largos (14 y 9 medicamentos huérfanos, respectivamente). Aun sin poder realizar un estudio pormenorizado, medicamento a medicamento, y las razones específicas por los tiempos transcurridos, da la sensación de que la mayoría de los medicamentos huérfanos pasan a ser accesibles en un periodo ≤2 años tras obtener el CN. Sin embargo, una vez superado el umbral de los 2 años, parece que la mayoría están por encima de los 3 años; así, de los 14 medicamentos huérfanos con tiempos superiores a 2 años, para 9 (64%) el retraso es superior a 3 años.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>DiscusiónEste estudio muestra que una proporción significativa de medicamentos huérfanos (en vigencia) son financiados por la sanidad pública española, aunque nuestro análisis indica que la diferencia entre los medicamentos huérfanos autorizados por la EMA y los comercializados en España ha ido aumentando durante los últimos años, aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas entre los periodos 2002-2011 y 2012-2017 (p = 0,46). Esto puede deberse en gran parte al reducido número de medicamentos huérfanos; es decir, durante el periodo de estudio (y para España en concreto) no existen más medicamentos huérfanos que pudieran ser incluidos en la muestra, y por lo tanto sería importante ir actualizando el análisis de manera regular para incrementar la muestra y evaluar si las diferencias se convierten en estadísticamente significativas o no. Otra manera de paliar el problema del tamaño de la muestra sería estudiando este tema en otros países y, por ejemplo, plantear un metaanálisis con los datos de varios de ellos.También se observa una tendencia creciente en el número de medicamentos huérfanos autorizados por la EMA después de 2014; aunque es difícil identificar todas las razones que explican este resultado, creemos que en parte viene dado por el Programa Marco de la Unión Europea (denominado Horizonte 2020) para el periodo 2014-2020, en el que se está intentando promover, entre otras cosas, el liderazgo industrial en Europa y reforzar la excelencia de su base científica, así como la creación en el año 2011 del Consorcio Internacional para la Investigación en Enfermedades Raras. Este Consorcio tenía como objetivo disponer de 200 medicamentos huérfanos autorizados en 2020; como este objetivo está cerca de ser cumplido, el nuevo objetivo es, desde 2017, alcanzar los 1000 nuevos tratamientos para 2027<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">15</a>. Este objetivo también tendrá como efecto un incremento en nuevos medicamentos huérfanos en el futuro. Desconocemos la razón del pico encontrado en 2011 para los medicamentos huérfanos comercializados en España.Para España en concreto, el tiempo medio transcurrido entre la asignación del CN y la comercialización efectiva, para toda la muestra, es claramente mayor que la mediana. La mediana es más representativa que la media aritmética cuando la población es bastante heterogénea o el conjunto de números tiene valores atípicos. La mediana se comporta de forma más consistente cuando se incluyen o excluyen los valores extremos, por lo que creemos que el valor de la mediana es el que debería analizarse como reflejo de la situación real del acceso a los medicamentos huérfanos en España y su evolución. Así, como resultado ilustrativo, si excluimos los medicamentos huérfanos con periodos de más de 2 años, la media desciende a 11,7 meses (para 39 medicamentos huérfanos; mediana = 11,1), y si excluimos los de más de 3 años (n = 44) es de 13,8 meses (mediana = 12,0).Los casos extremos observados en algunos de los tiempos transcurridos hasta la comercialización son independientes del propio proceso de financiación y podrían deberse a varias causas. Más adelante comentamos la complejidad de los factores que determinan el acceso a los medicamentos huérfanos en España, pero los resultados podrían interpretarse como que un retraso de 2 años es el máximo aceptable en circunstancias normales, y que todos los medicamentos huérfanos que se retrasan más de 2 años lo hacen debido a problemas en la negociación del precio o la financiación, decisiones estratégicas de los desarrolladores u otros factores.Un estudio ha analizado la situación de los 57 medicamentos huérfanos autorizados por la EMA entre 2012 y 2016 en España; de ellos, 40 tenían CN y 17 estaban financiados en España (el 30% de todos los autorizados y el 43% de aquellos con CN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">16</a>. Este estudio estima unos tiempos similares a los encontrados por nosotros en un periodo similar.Otro estudio analiza y compara la disponibilidad y el acceso a medicamentos huérfanos en el Reino Unido, Francia, Alemania, Italia y España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">17</a>. Sus autores consideran todos los medicamentos huérfanos autorizados por la EMA, independientemente de su designación, a fecha 31 de mayo de 2016 (143 medicamentos/indicaciones). Un medicamento huérfano se define como «disponible» si puede prescribirse, y se tiene «acceso» si está financiado (al menos parcialmente) por el sistema público. El 52% (75) estaban comercializados y financiados en España, cifras parecidas a las nuestras. En comparación con otros países, según un estudio similar más antiguo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">18</a>, España ya no estaría a la cola en términos de proporción de medicamentos huérfanos que son financiados respecto a todos los autorizados, en parte porque la proporción financiada en otros países también ha ido disminuyendo. Sin embargo, el acceso sigue siendo menor que en Alemania, Francia e Italia.En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">19</a> se comparó el acceso a los medicamentos huérfanos (y no huérfanos) en 22 países europeos (incluyendo España) entre 2005 y 2014, y sus resultados son parecidos a los nuestros. Además, muestra que España no está entre los países con mayor acceso a los medicamentos huérfanos, que son Alemania, Francia, los países escandinavos, el Reino Unido y Suiza.Los tiempos transcurridos entre la autorización por parte de la EMA y su financiación también han sido analizados en otros estudios, aunque no diferencian entre las dos etapas que nosotros distinguimos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">17</a>. Para España, este tiempo, de media, es de 23,0 meses; para los siete países incluidos en el estudio, fue de 20 meses. Los tiempos más cortos son para Alemania (disponibilidad inmediata), Italia y Francia (18,6 y 19,5 meses, respectivamente), y los más largos son para Inglaterra y Gales (27,6 y 29,3 meses, respectivamente). Los tiempos en Escocia (22,6 meses) son parecidos a los de España. Este estudio, sin embargo, no reporta información de variabilidad, por lo que solo podemos comparar nuestros resultados con la media reportada.Desde nuestra perspectiva, la autorización de comercialización centralizada para los medicamentos huérfanos (y no huérfanos) por la EMA tiene como objetivo asegurar una uniformidad en Europa. Sin embargo, los procesos de financiación y precios para todos los medicamentos son competencia nacional, por lo que esta uniformidad no se ve reflejada en el acceso a los medicamentos huérfanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">17–20</a>. Incluso se ha argumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">21</a> que las políticas actuales dirigidas a los medicamentos huérfanos son insatisfactorias, ya que, entre otras cosas, se está restringiendo el acceso a ellos.El análisis detallado de los factores que determinan el acceso efectivo a los medicamentos huérfanos queda fuera del alcance de este artículo; sin embargo, ofrecemos una visión de alto nivel sobre estos factores, para poder ofrecer así algunas recomendaciones. Existen diversos estudios que analizan estas razones, que podemos agrupar en tres: el alto coste del tratamiento anual o del precio de los medicamentos huérfanos por paciente y el impacto presupuestario esperado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">6,19,20,22–24</a>, los sistemas de financiación, precios y evaluación (económica)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">7,19,25–30</a>, y los nuevos modelos de pago o esquemas alternativos de financiación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">9,31–33</a>.Para la primera cuestión, se ha comparado el coste del tratamiento anual con medicamentos huérfanos por paciente, y su precio, entre diferentes países europeos, y se ha observado que los precios pueden diferir mucho entre medicamentos, aunque de media las diferencias son pequeñas, por lo que es difícil predecir en qué país los precios serán mayores o menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">6</a>. En términos de impacto presupuestario, se han encontrado diferencias entre las estimaciones no solo entre países, sino también dentro de un mismo país<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">22</a>. Los medicamentos huérfanos representarían un 2,7% del gasto farmacéutico total (de media), con un rango entre el 0,7% y el 7,8%. Además, dos estudios estiman que, para 2020, el gasto en medicamentos huérfanos llegará a un máximo del 4-5% del gasto farmacéutico total, y que después su crecimiento no será mayor que el del gasto farmacéutico total<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">23,24</a>. Una de las razones de este efecto se debe a la expiración de la exclusividad de mercado para muchos medicamentos huérfanos, pues se asume que, una vez expirada la propiedad intelectual, habrá una reducción de precios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">23,24</a>.Para la segunda cuestión, las diversas políticas de precio, reembolso y evaluación tendrán un impacto sobre el acceso a estos medicamentos. En cuanto a la regulación de precios, el sistema de precios de referencia internacionales puede hacer que los laboratorios elijan estratégicamente la secuencia de acceso a los diferentes países que maximice sus intereses comerciales, lo que provocaría mayores retrasos en el acceso a los medicamentos huérfanos en aquellos países donde la financiación es concedida con mayor retardo o pueden influenciar los precios negociados en el resto de forma negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">34,35</a>.Sobre modelos de evaluación, según las recomendaciones de cuatro agencias de evaluación (España no incluida) para 10 medicamentos huérfanos, se argumenta que las razones que pueden explicar las diferentes decisiones sobre financiación (con su consiguiente impacto negativo en el acceso si no se financian) para un mismo medicamento incluyen heterogeneidad en la evidencia evaluada, en la interpretación de la misma evidencia y en las diferentes maneras de tratar la misma incertidumbre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">26</a>. Podría argumentarse que, desde el punto de vista de la evaluación económica, existen dos líneas de pensamiento. Por una parte, hay estudios que concluyen que los medicamentos huérfanos (y sobre todo los ultrahuérfanos) nunca podrían ser considerados coste-efectivos (p. ej., el National Insitute for Health and Care Excellence [NICE] en Inglaterra permite un umbral de coste-efectividad más alto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">36</a>, aunque esto se aplicaría solo a los medicamentos ultrahuérfanos, las llamadas highly specialised technologies) y que existen grandes desafíos para utilizar el criterio de coste-efectividad y por lo tanto para el desarrollo de nuevos mecanismos de financiación para medicamentos huérfanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">25,27,28</a>. Parte de estos desafíos vienen dados por las escasas evidencias sobre su eficacia y efectividad, que suelen asociarse a una elevada incertidumbre y el desconocimiento de sus resultados, en especial a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">7,25</a>. Por otra parte, algunos autores argumentan que los medicamentos huérfanos no deberían tratarse de distinta forma, y que pueden (o deben) ser coste-efectivos con la metodología tradicional de evaluación económica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">29–33</a>.Algunos modelos de evaluación permiten la inclusión de otros criterios adicionales a la efectividad y el coste-efectividad para determinar la financiación o reembolso de los medicamentos huérfanos; son los denominados criterios humanísticos, que incluyen justicia, equidad en el acceso, regla de rescate y rareza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">9,20</a>. Su uso en la toma de decisiones podría facilitar el acceso a los medicamentos huérfanos, ya que podrían verse favorecidos usando estas variables en la evaluación. En el Reino Unido, por ejemplo, el NICE utiliza juicios sociales de valor (social value judgements) para tomar decisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">37</a>. Basándose en el análisis de los criterios utilizados en varios países, se argumenta que en la mayor parte de los países desarrollados (incluido España) la financiación y el reembolso público de los medicamentos huérfanos se realiza con los mismos criterios que para el resto de los medicamentos, al menos formalmente, aunque en la práctica se les pueden aplicar ciertas excepciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">9</a>. En España en concreto, las decisiones (centrales y autonómicas) de precio, financiación y acceso se toman basándose en más de un criterio; el problema, desde nuestra perspectiva, es que no hemos podido obtener información sobre los criterios que se utilizan en la práctica. Además, mientras que la eficiencia/evaluación económica debería ser uno de los criterios, y su uso en España está regulado en la Ley de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, su uso «efectivo» es desconocido. Como se ha argumentado, en el caso de España, la ausencia de unas directrices metodológicas únicas y oficiales, así como la inexistencia de un umbral explícito, hacen difícil definir cuándo es o no eficiente una intervención sanitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">38</a>, y es necesario aumentar la transparencia del sistema de fijación de precios y reembolso.Por último, se ha planteado financiar medicamentos huérfanos con distintos esquemas de financiación que faciliten el acceso de los pacientes al tratamiento, manejen la falta de evidencia científica sobre el fármaco y contengan su impacto presupuestario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">9,32,33</a>. Uno de estos esquemas son los acuerdos de riesgo compartido, en los que se permite al financiador público compartir con la industria farmacéutica los riesgos asociados a los resultados (en salud o en gasto) del medicamento, y así recoger información sobre su efectividad en la práctica clínica. El concepto de «pago por resultados» se extiende a los medicamentos no huérfanos, ya que uno de los criterios principales para determinar su uso es la existencia de incertidumbre sobre el efecto o el coste/impacto presupuestario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">39</a>. Esta incertidumbre suele ser más importante, si cabe, para los medicamentos huérfanos, y por ello el uso de estas formas de pago podría ser eficiente para determinar su financiación (sin olvidar que hay obstáculos en su diseño, implantación y seguimiento que deben gestionarse rigurosamente)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">32,33</a>. Sin embargo, la experiencia en Italia, uno de los países referentes en el uso de este tipo de esquemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">40</a>, muestra que puede ser una fórmula para disminuir la incertidumbre sobre su coste/efectividad, así como un modo de contener el gasto en los medicamentos financiados con estos mecanismos y asegurar que los precios reflejan su valor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">41</a>.Como limitación de este estudio es importante recalcar que puede existir un sesgo en el análisis debido a la falta de información de las fechas en Bot PLUS. Nuestra experiencia con esta base de datos indica que puede darse el caso de que las fechas sobre comercialización, autorización y notificación de precios, entre otras, sean erróneas o no estén incluidas, lo que podría alterar el análisis. El proceso de recolección e información y transparencia de estas fechas es muy importante, por lo que se estima que una mejora en la transparencia y la accesibilidad de esta información (p. ej., en la página web del Ministerio de Sanidad y la AEMPS) contribuiría a mejorar los futuros análisis y sus conclusiones, aplicables para el diseño de futuras políticas. Otra limitación, como ya se ha comentado, es el tamaño de la muestra, por lo que se recomienda realizar más estudios y no solo para España, sino de ámbito europeo, lo que daría la posibilidad de hacer un análisis estadístico más detallado y robusto.Como conclusión, muchos y complejos factores determinan el acceso a los medicamentos huérfanos en los países europeos. Mientras la autorización centralizada de comercialización en Europa puede considerarse un éxito, el acceso de los pacientes es más limitado, dadas las complejidades de evaluación de la evidencia disponible en los procesos de financiación y precio para los medicamentos huérfanos. Asimismo, se ha recomendado una mayor coordinación en la evaluación de medicamentos huérfanos en toda Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">31</a>. En España, alrededor del 50% de los medicamentos huérfanos autorizados por la EMA están comercializados (y financiados), pero parece que la distancia entre las autorizaciones y las comercializaciones está aumentando. Además, el número de medicamentos huérfanos comercializados y financiados en España es inferior al de otros países europeos (Alemania, Francia e Italia). Los tiempos (mediana) entre la asignación del CN y la comercialización en España están alrededor de 13 meses, aunque el incremento en los últimos años no es estadísticamente significativo.Dada la complejidad de los medicamentos huérfanos, es necesario implementar nuevas políticas que tengan como objetivos reducir las desigualdades al acceso y permitir la sostenibilidad del sistema sanitario. Estas políticas estarían representadas en la posibilidad de un proceso acelerado en la decisión de financiación y precio, y el pago por resultados cuando la incertidumbre es alta. Creemos que son necesarias políticas que reduzcan las desigualdades en el acceso, convergiendo a mayores números de medicamentos huérfanos comercializados, que ayuden a obtener tiempos de comercialización más homogéneos entre países europeos (con las medianas del país que las tenga más bajas), que ayuden a la sostenibilidad de los sistemas sanitarios al relacionar precios (y gasto) con resultados, así como que sigan incentivando la investigación y el desarrollo en enfermedades raras. Y todo esto debería establecerse en un marco transparente en el que la información esté disponible para poder evaluar el acceso a los medicamentos huérfanos en España (por desgracia, en la actualidad no toda esta información está disponible públicamente).Editor responsable del artículoDavid Epstein.Declaración de transparenciaEl autor principal (garante responsable del manuscrito) afirma que este manuscrito es un reporte honesto, preciso y transparente del estudio que se remite a Gaceta Sanitaria, que no se han omitido aspectos importantes del estudio, y que las discrepancias del estudio según lo previsto (y, si son relevantes, registradas) se han explicado.<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia>Contribuciones de autoríaM. Iniesta y J. Mestre-Ferrándiz concibieron y diseñaron el trabajo, y realizaron la recogida de datos, su análisis e interpretación. Todas las personas firmantes participaron en la escritura del artículo o en su revisión crítica con importantes contribuciones intelectuales, y aprobaron la versión final para su publicación.FinanciaciónEste estudio ha sido financiado por la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos (AELMHU).Conflictos de interesesM. Iniesta es Directora Ejecutiva de AELMHU. Todas las demás personas firmantes no declaran ningún conflicto de intereses relevante." 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MétodoLa base de datos para identificar los medicamentos huérfanos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), a fecha 31 de diciembre de 2017 (n = 142), es su Registro Comunitario publicado por la Comisión Europea. La EMA publica los medicamentos huérfanos que han perdido la designación. Las fechas de asignación de CN provienen de la AEMPS, y las de comercialización, de Bot PLUS. Se llevó a cabo un análisis descriptivo de las variables de estudio. Las variables cuantitativas se describieron utilizando la media y mediana, así como la desviación estándar y su rango. Las variables cualitativas se describieron según frecuencias absolutas y relativas. La comparación de resultados se realizó mediante contrastes paramétricos y no paramétricos en función de la aplicabilidad, con un nivel de significación del 5%. ResultadosEntre 2002 y 2017, la EMA autorizó (con designación vigente a 31 de diciembre de 2017) 100 medicamentos huérfanos. 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Es necesario implementar nuevas políticas que reduzcan las desigualdades en el acceso y permitan la sostenibilidad del sistema. Para conseguir estos objetivos, podrían contemplar un proceso acelerado en la decisión de financiación y precio, y el pago por resultados con incertidumbre alta." 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Dates when NCs were assigned were sourced from the AEMPS, and commercialisation dates from Bot PLUS. A descriptive analysis of the study variables was done. The quantitative variables were described using means and medians, as well as standard deviations and ranges. The qualitative variables were described according to absolute and relative frequencies. The comparison of results was performed by parametric and non-parametric contrasts according to the applicability, at a 5% significance level. ResultsThe EMA has approved 100 orphan medicines (with designation as of 31/12/2017) between 2002-2017. Eighty-six have a NC assigned by the AEMPS. Fifty-four have been launched in Spain (representing 54% of the full sample; 63% with NC). For the 53 orphan drugs with launch date in Spain, the median time between receiving its NC and its launch is 13.4 months (standard deviation: 17.0; minimum: 2.1; maximum: 91,7). 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Fuente: análisis de los autores, basado en la información pública disponible sobre la fecha de asignación del CN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a> y sobre la fecha de comercialización efectiva en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">13</a>." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; CN: Código Nacional; EMA: Agencia Europea de Medicamentos.Fuente: análisis de los autores, basado en la información pública disponible sobre la fecha de asignación del CN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a> y sobre la fecha de comercialización efectiva en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">13</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medicamentos huérfanos autorizados por la EMA, con designación vigente, con CN y comercializados en España (con fecha Bot PLUS) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo transcurrido entre CN (AEMPS) y Bot PLUS, promedio (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo transcurrido entre CN (AEMPS) y Bot PLUS, mediana (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Deviación estándar(mínimo-máximo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Total comercializados (n = 53) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,0 (2,1-91,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comercializados en 2014-2017 (n = 29) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,0 (2,1-53,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comercializados en 2002-2013 (n = 24) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,4 (2,7-91,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2351190.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tiempo medio y mediana desde la asignación de código nacional por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para un medicamento huérfano hasta su comercialización en España (Bot PLUS)" ] ] 4 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.docx" "ficheroTamanyo" => 35297 ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "¿Qué se sabe sobre el tema?Muchos y complejos factores determinan el acceso a los medicamentos huérfanos en los países europeos. 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Es necesario implementar nuevas políticas que reduzcan las desigualdades en el acceso y que permitan la sostenibilidad del sistema, ofreciendo la posibilidad de un proceso acelerado en la decisión de financiación y precio, y el pago por resultados con incertidumbre alta." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:41 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Official Journal of the European Communities. Reglamento (CE) n.° 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos. OJEC 22.1.2000. (Consultado el 28/10/2018.) 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Original

Análisis de la evolución en el acceso a los medicamentos huérfanos en España

Analysis of the evolution in the access to orphan medicines in Spain

Jorge Mestre-Ferrándiza,

Autor para correspondencia

jormesfer13@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Margarita Iniestab, Marta Trapero-Bertranc, Jaime Espínd,e,f, Max Brosag

a Consultor económico independiente, Madrid, España

b Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos, Madrid, España

c Institut de Recerca en Avaluació i Polítiques Publiques, Universitat Internacional de Catalunya, Barcelona, España

d Escuela Andaluza de Salud Pública, Granada, España

e Instituto de Investigación Biosanitaria (IBS), Granada, España

f CIBER de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Madrid, España

g Oblikue Consulting, S.L., Barcelona, España

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oSe destina al diagn&#243;stico&#44; la prevenci&#243;n o el tratamiento&#44; en la comunidad&#44; de una afecci&#243;n que ponga en peligro la vida o conlleve grave incapacidad&#44; o de una afecci&#243;n grave y cr&#243;nica&#44; y que resulte improbable que&#44; sin incentivos&#44; la comercializaci&#243;n de dicho medicamento en la comunidad genere suficientes beneficios para justificar la inversi&#243;n necesaria&#44; y</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe ning&#250;n m&#233;todo satisfactorio autorizado en la comunidad&#44; de diagn&#243;stico&#44; prevenci&#243;n o tratamiento de dicha afecci&#243;n&#44; o que&#44; de existir&#44; el medicamento aportar&#225; un beneficio considerable a quienes padecen dicha afecci&#243;n&#46;</p></li></ul></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los Estados Unidos&#44; las enfermedades raras son aquellas con una prevalencia menor de 200&#46;000 personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; y en Jap&#243;n y Australia el criterio es m&#225;s estricto&#58; menos de 4 y 1&#44;1 por 10&#46;000 habitantes&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; No existe una definici&#243;n formal de &#171;enfermedades ultrahu&#233;rfanas&#187;&#44; pero en Inglaterra se usa este t&#233;rmino para condiciones con una prevalencia de menos de un caso por 50&#46;000 habitantes&#44; o para una enfermedad con menos de 1000 casos en el Reino Unido&#44; y en la mayor&#237;a&#44; solo unos pocos cientos de enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La obtenci&#243;n de esta designaci&#243;n&#44; que es evaluada por el Committtee for Orphan Medicinal Products de la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41;&#44; es el primer paso que se obtiene en las fases tempranas de desarrollo del medicamento&#44; ya que obtenerla no implica poder lanzar el producto al mercado&#46; En un segundo paso hay que solicitar su autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n a la EMA a trav&#233;s del procedimiento centralizado&#44; donde ser&#225;n evaluados por el Comit&#233; de Medicamentos para Uso Humano&#46; Adem&#225;s&#44; los laboratorios tendr&#225;n que demostrar que el medicamento sigue cumpliendo los criterios para mantener su designaci&#243;n de &#171;hu&#233;rfano&#187; en paralelo con la evaluaci&#243;n de la solicitud de autorizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La legislaci&#243;n europea contiene un paquete de incentivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> tanto para ayudar a los laboratorios durante el proceso de designaci&#243;n hasta la solicitud de autorizaci&#243;n &#40;forma espec&#237;fica de consejo cient&#237;fico <span class="elsevierStyleItalic">&#91;protocol assistance&#93;&#44;</span> autorizaci&#243;n centralizada por parte de la EMA&#44; ayudas adicionales a la peque&#241;a y mediana empresa&#44; y tasas reducidas para actividades regulatorias&#41;&#44; as&#237; como un incentivo si se obtiene la autorizaci&#243;n &#40;una exclusividad de mercado de 10 a&#241;os&#44; por la cual un medicamento similar para la misma indicaci&#243;n no puede entrar al mercado durante ese periodo&#41;&#46; Sin embargo&#44; esta exclusividad no impedir&#225; la comercializaci&#243;n de un segundo medicamento cuando el titular de la autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n de medicamentos hu&#233;rfanos inicial d&#233; su consentimiento al segundo solicitante&#44; cuando no pueda suministrar suficiente cantidad de dicho medicamento o cuando el segundo medicamento sea m&#225;s seguro&#44; eficaz o cl&#237;nicamente superior con respecto al que se beneficia de la exclusividad&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n es posible que los medicamentos hu&#233;rfanos pierdan su designaci&#243;n&#44; si dejan de cumplir los requisitos antes expuestos&#44; y el laboratorio tambi&#233;n puede solicitar la eliminaci&#243;n de la designaci&#243;n hu&#233;rfana en cualquier momento&#46; Hay medicamentos que han perdido la designaci&#243;n para la indicaci&#243;n solicitada inicialmente&#44; pero siguen como hu&#233;rfanos para otras indicaciones&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atendiendo al n&#250;mero de medicamentos hu&#233;rfanos autorizados &#40;y designados&#44; 1538 seg&#250;n la EMA&#41;&#44; esta legislaci&#243;n se considera un &#233;xito&#46; Sin embargo&#44; se ha estimado que para un gran n&#250;mero de enfermedades raras &#40;alrededor de 7000&#41; no existe tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; aunque hay medicamentos que no son &#171;hu&#233;rfanos&#187;&#44; pero est&#225;n indicados para tratarlas&#46; Adem&#225;s&#44; sin un acceso efectivo a los medicamentos hu&#233;rfanos por parte de los pacientes en cada Estado miembro&#44; el impacto de la legislaci&#243;n europea ser&#237;a m&#237;nimo&#46; Las pol&#237;ticas de financiaci&#243;n y precio de los medicamentos hu&#233;rfanos &#40;y de los no hu&#233;rfanos&#41; son competencia de cada pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#44; y dentro de la UE se dan situaciones dispares en el acceso &#40;y en los precios&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio es doble&#46; En primer lugar&#44; para el periodo 2002-2017&#44; identificar los medicamentos autorizados por la EMA que&#44; con designaci&#243;n de &#171;medicamento hu&#233;rfano&#187; vigente a fecha 31 de diciembre de 2017&#44; est&#233;n comercializados y financiados por el Sistema Nacional de Salud &#40;SNS&#41;&#46; En segundo lugar&#44; para aquellos medicamentos hu&#233;rfanos comercializados en Espa&#241;a&#44; calcular el tiempo que transcurre entre la asignaci&#243;n del c&#243;digo nacional &#40;CN&#41; por parte de la Agencia Espa&#241;ola de Medicamentos y Productos Sanitarios &#40;AEMPS&#41; y la fecha de comercializaci&#243;n efectiva&#46; Se entiende por &#171;comercializaci&#243;n efectiva&#187; la de aquel medicamento que&#44; tras tramitar la solicitud de financiaci&#243;n y precio al SNS&#44; el Ministerio ha resuelto su inclusi&#243;n en la prestaci&#243;n farmac&#233;utica del SNS&#44; o bien aquel medicamento que se dispensa en r&#233;gimen de precio notificado &#40;precio libre&#41; fuera de la prestaci&#243;n farmac&#233;utica del SNS &#40;o sea&#44; no financiado&#41; tras haber comunicado su precio al Ministerio&#46; Se entiende por &#171;disponible&#187; aquel medicamento incluido en la prestaci&#243;n farmac&#233;utica del SNS o que se dispensa en r&#233;gimen de precio notificado fuera del SNS&#46; Adem&#225;s&#44; para ofrecer una perspectiva europea&#44; se analiza&#44; en la medida de lo posible&#44; si en Espa&#241;a se comercializan y financian m&#225;s o menos medicamentos hu&#233;rfanos&#44; y si hay m&#225;s retraso en Espa&#241;a que en el resto de Europa&#44; as&#237; como las posibles causas&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todo</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han incluido todos los medicamentos hu&#233;rfanos autorizados en la Uni&#243;n Europea desde que se introdujo la legislaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> &#40;a&#241;o 2000&#41; hasta el 31 de diciembre de 2017&#46; Esta informaci&#243;n procede de la p&#225;gina web de la EMA&#44; en el Registro de medicamentos hu&#233;rfanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se excluyeron los medicamentos hu&#233;rfanos que han perdido la designaci&#243;n de &#171;hu&#233;rfano&#187; &#40;a fecha 31 de diciembre de 2017&#41;&#44; aunque siga vigente su autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tercer paso fue identificar dos fechas adicionales en Espa&#241;a para los medicamentos hu&#233;rfanos incluidos&#58; la de asignaci&#243;n del CN &#40;AEMPS&#41; y la de comercializaci&#243;n efectiva &#40;producto disponible en el mercado espa&#241;ol&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a&#44; una vez autorizado el medicamento por la EMA&#44; es necesario que la compa&#241;&#237;a solicite el CN para que el Ministerio de Sanidad&#44; una vez asignado el CN&#44; inicie el procedimiento para decidir sobre la inclusi&#243;n del medicamento en la prestaci&#243;n farmac&#233;utica del SNS&#44; y en su caso&#44; sobre las condiciones de financiaci&#243;n y precio&#46; La duraci&#243;n de este procedimiento depende de varios factores&#44; incluidos la gesti&#243;n propia de la Administraci&#243;n y del propio laboratorio&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fecha de asignaci&#243;n del CN procede del Centro de Informaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">online</span> de Medicamentos de la AEMPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La fecha de comercializaci&#243;n efectiva se ha extra&#237;do de la base de datos Bot PLUS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Para tres medicamentos se comprob&#243; la fecha de comercializaci&#243;n con el laboratorio&#44; y para otros dos se recab&#243; la informaci&#243;n a trav&#233;s de noticias de prensa&#44; ya que no se encuentra en Bot PLUS&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se calcularon el tiempo medio y la mediana desde la fecha de asignaci&#243;n del CN hasta la fecha de comercializaci&#243;n&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; con la cautela que impone la comparaci&#243;n entre estudios que usan metodolog&#237;as o bases de datos diferentes&#44; se compararon los resultados obtenidos con los publicados en la literatura para otros pa&#237;ses europeos&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llev&#243; a cabo un an&#225;lisis descriptivo de las variables de estudio&#46; Para las variables cuantitativas se utilizaron la media y la desviaci&#243;n est&#225;ndar&#44; as&#237; como las medianas y los rangos&#46; Para las variables cualitativas se utilizaron las frecuencias absolutas y relativas&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comparaci&#243;n de resultados se hizo mediante contrastes param&#233;tricos &#40;prueba de ji al cuadrado&#41; y no param&#233;tricos &#40;prueba U de Mann-Whitney&#41; en funci&#243;n de la aplicabilidad&#46; Para todos los an&#225;lisis se estableci&#243; un nivel de significaci&#243;n del 5&#37;&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> muestra el diagrama de flujo de los medicamentos hu&#233;rfanos incluidos en esta revisi&#243;n&#44; e incluye una descripci&#243;n detallada de las diversas categorizaciones posibles en funci&#243;n de los par&#225;metros de inter&#233;s&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre 2002 y 2017&#44; la EMA autoriz&#243; 100 medicamentos hu&#233;rfanos que mantienen su designaci&#243;n vigente a 31 de diciembre de 2017&#46; De ellos&#44; 86 tienen CN&#44; y de estos&#44; 54 se han comercializado en Espa&#241;a &#40;el 54&#37; de todos los medicamentos hu&#233;rfanos vigentes y el 63&#37; de todos los medicamentos hu&#233;rfanos con CN&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tres de estos 54 no est&#225;n financiados por el SNS&#46; No se encontr&#243; fecha de comercializaci&#243;n para un medicamento hu&#233;rfano&#44; que se incluy&#243; como financiado&#44; pero no se utiliz&#243; para el an&#225;lisis de tiempos&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0075">tabla I del Anexo <span class="elsevierStyleItalic">online</span></a> muestra la informaci&#243;n detallada de los medicamentos de la muestra &#40;usando la estructura de la fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> muestra la evoluci&#243;n&#44; por a&#241;o&#44; del n&#250;mero de autorizaciones por la EMA y la AEMPS&#44; y el n&#250;mero de medicamentos hu&#233;rfanos comercializados en Espa&#241;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#44; pueden hacerse cuatro observaciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; las autorizaciones por la EMA y la AEMPS se comportan de manera similar&#44; mientras que el n&#250;mero de medicamentos hu&#233;rfanos comercializados en Espa&#241;a parece tener dos etapas diferenciadas &#40;antes y despu&#233;s de 2014&#41;&#44; con un caso aislado &#40;2011&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo uno de los 53 medicamentos hu&#233;rfanos con fecha de comercializaci&#243;n en Espa&#241;a se financiaron antes de 2006&#46; Los medicamentos hu&#233;rfanos con m&#225;s antig&#252;edad han perdido la designaci&#243;n de hu&#233;rfano y por lo tanto no est&#225;n en nuestra muestra de inter&#233;s&#46; A fecha 31 de diciembre de 2017&#44; la EMA hab&#237;a aprobado 144 medicamentos hu&#233;rfanos &#40;para 159 indicaciones&#41;&#44; incluidos los que ya han perdido esta designaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; 44 m&#225;s que nuestra muestra&#46; De estos 44 medicamentos&#44; 34 fueron autorizados por la EMA entre 2001 y 2007&#46; Seg&#250;n datos de Orphanet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; el 57&#37; de los medicamentos hu&#233;rfanos que han perdido la designaci&#243;n ha sido por el fin de la exclusividad otorgada&#44; el 43&#37; fueron retirados por solicitud del laboratorio y en el 2&#37; no fue posible determinar la raz&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de medicamentos hu&#233;rfanos comercializados en Espa&#241;a suele ser inferior que el de los autorizados por la EMA y los que tienen CN&#44; excepto en el a&#241;o 2011&#44; en el que se observa un pico importante en la comercializaci&#243;n de medicamentos hu&#233;rfanos en Espa&#241;a &#40;n &#61; 10&#41;&#46; A partir de 2014 hay un incremento de los medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA que se mantiene en los posteriores a&#241;os&#44; siendo superior el n&#250;mero en la etapa posterior a 2014 &#40;45 vs&#46; 55 medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA antes y despu&#233;s de 2014&#44; respectivamente&#41;&#46; Este incremento tambi&#233;n se observa para los medicamentos hu&#233;rfanos comercializados en Espa&#241;a &#40;24 vs&#46; 29 medicamentos hu&#233;rfanos comercializados en Espa&#241;a antes y despu&#233;s de 2014&#44; respectivamente&#41;&#46; No se observaron diferencias significativas en el n&#250;mero de medicamentos de las dos etapas &#40;antes y despu&#233;s de 2014&#41; entre los medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA y los comercializados en Espa&#241;a &#40;p &#61; 0&#44;97&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; durante 2016 y 2017 se comercializaron en Espa&#241;a 18 medicamentos hu&#233;rfanos &#40;nueve por a&#241;o&#41;&#44; que es el n&#250;mero por a&#241;o m&#225;s alto despu&#233;s de 2011&#46; Sin embargo&#44; la diferencia entre los comercializados y los autorizados est&#225; aumentando&#44; aunque no es estad&#237;sticamente significativa comparando los periodos 2002-2011 y 2012-2017 &#40;p &#61; 0&#44;46&#41;&#46; Durante 2002-2011&#44; 26 de los 30 medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA ten&#237;an CN y 19 estaban comercializados &#40;el 73&#37; de los medicamentos hu&#233;rfanos con CN&#41;&#46; Durante 2012-2017&#44; este porcentaje fue del 57&#37; &#40;70 medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA&#44; 60 con CN y 34 comercializados&#41;&#46; El periodo m&#225;s reciente tendr&#225; asociado un menor n&#250;mero de comercializaciones&#44; dado el tiempo transcurrido entre la autorizaci&#243;n por la EMA y la decisi&#243;n de financiaci&#243;n y precio&#46;</p></li></ul></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 32 medicamentos hu&#233;rfanos no comercializados en Espa&#241;a &#40;pero con CN&#41; a fecha 31 de diciembre de 2017 &#40;no incluidos en la fig&#46; 2&#41;&#44; 16 tienen fecha de asignaci&#243;n de CN de la AEMPS en 2017&#44; tres en 2016&#44; seis en 2015&#44; cuatro en 2014&#44; dos en 2013 y uno en 2012&#59; sin embargo&#44; 10 de estos 32 medicamentos hu&#233;rfanos han sido comercializados en Espa&#241;a entre enero y agosto de 2018&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> tambi&#233;n muestra 14 medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA y con designaci&#243;n vigente&#44; pero sin CN &#40;entendemos que la raz&#243;n es que los laboratorios no han pedido CN&#41;&#59; cinco tienen fecha de autorizaci&#243;n de la EMA en 2017&#44; tres en 2016&#44; tres en 2015&#44; uno en 2014 y dos en 2013&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis de tiempos</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los medicamentos comercializados en Espa&#241;a se ha analizado el tiempo medio y la mediana desde la asignaci&#243;n del CN por la AEMPS hasta su comercializaci&#243;n en Espa&#241;a&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> &#40;primera fila&#41; muestra por columnas&#44; en el siguiente orden&#44; el n&#250;mero de medicamentos hu&#233;rfanos comercializados por periodos de tiempo&#44; las medias y las medianas del tiempo transcurrido hasta su comercializaci&#243;n&#44; y la desviaci&#243;n est&#225;ndar de la submuestra analizada&#46; En la primera fila se encuentra la informaci&#243;n para los 53 medicamentos hu&#233;rfanos comercializados&#44; y en las filas segunda y tercera se encuentra la misma informaci&#243;n para las dos submuestras en funci&#243;n de la fecha de comercializaci&#243;n &#40;2002-2013 y 2014-2017&#44; respectivamente&#41;&#46; As&#237;&#44; para toda la muestra&#44; el tiempo medio transcurrido fue de 20&#44;1 meses&#44; con una mediana de 13&#44;4 meses&#46; La desviaci&#243;n est&#225;ndar es considerable&#44; y el intervalo de tiempo est&#225; entre 2 y 91 meses&#46; La mediana para los medicamentos hu&#233;rfanos comercializados entre 2002-2013 es de 12&#44;4 meses&#44; y aumenta a 14&#44;0 meses para el segundo grupo&#44; aunque no se hallaron diferencias significativas entre ambos periodos &#40;p &#61; 0&#44;46&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> muestra el tiempo transcurrido para cada uno de los medicamentos hu&#233;rfanos con fecha de comercializaci&#243;n en Espa&#241;a &#40;n &#61; 53&#41;&#44; marcando los 2 y 3 a&#241;os con una l&#237;nea horizontal como referencia para identificar aquellos productos con tiempos m&#225;s largos &#40;14 y 9 medicamentos hu&#233;rfanos&#44; respectivamente&#41;&#46; Aun sin poder realizar un estudio pormenorizado&#44; medicamento a medicamento&#44; y las razones espec&#237;ficas por los tiempos transcurridos&#44; da la sensaci&#243;n de que la mayor&#237;a de los medicamentos hu&#233;rfanos pasan a ser accesibles en un periodo &#8804;2 a&#241;os tras obtener el CN&#46; Sin embargo&#44; una vez superado el umbral de los 2 a&#241;os&#44; parece que la mayor&#237;a est&#225;n por encima de los 3 a&#241;os&#59; as&#237;&#44; de los 14 medicamentos hu&#233;rfanos con tiempos superiores a 2 a&#241;os&#44; para 9 &#40;64&#37;&#41; el retraso es superior a 3 a&#241;os&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusi&#243;n</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio muestra que una proporci&#243;n significativa de medicamentos hu&#233;rfanos &#40;en vigencia&#41; son financiados por la sanidad p&#250;blica espa&#241;ola&#44; aunque nuestro an&#225;lisis indica que la diferencia entre los medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA y los comercializados en Espa&#241;a ha ido aumentando durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; aunque sin alcanzar diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los periodos 2002-2011 y 2012-2017 &#40;p &#61; 0&#44;46&#41;&#46; Esto puede deberse en gran parte al reducido n&#250;mero de medicamentos hu&#233;rfanos&#59; es decir&#44; durante el periodo de estudio &#40;y para Espa&#241;a en concreto&#41; no existen m&#225;s medicamentos hu&#233;rfanos que pudieran ser incluidos en la muestra&#44; y por lo tanto ser&#237;a importante ir actualizando el an&#225;lisis de manera regular para incrementar la muestra y evaluar si las diferencias se convierten en estad&#237;sticamente significativas o no&#46; Otra manera de paliar el problema del tama&#241;o de la muestra ser&#237;a estudiando este tema en otros pa&#237;ses y&#44; por ejemplo&#44; plantear un metaan&#225;lisis con los datos de varios de ellos&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se observa una tendencia creciente en el n&#250;mero de medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA despu&#233;s de 2014&#59; aunque es dif&#237;cil identificar todas las razones que explican este resultado&#44; creemos que en parte viene dado por el Programa Marco de la Uni&#243;n Europea &#40;denominado <span class="elsevierStyleItalic">Horizonte 2020</span>&#41; para el periodo 2014-2020&#44; en el que se est&#225; intentando promover&#44; entre otras cosas&#44; el liderazgo industrial en Europa y reforzar la excelencia de su base cient&#237;fica&#44; as&#237; como la creaci&#243;n en el a&#241;o 2011 del Consorcio Internacional para la Investigaci&#243;n en Enfermedades Raras&#46; Este Consorcio ten&#237;a como objetivo disponer de 200 medicamentos hu&#233;rfanos autorizados en 2020&#59; como este objetivo est&#225; cerca de ser cumplido&#44; el nuevo objetivo es&#44; desde 2017&#44; alcanzar los 1000 nuevos tratamientos para 2027<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Este objetivo tambi&#233;n tendr&#225; como efecto un incremento en nuevos medicamentos hu&#233;rfanos en el futuro&#46; Desconocemos la raz&#243;n del pico encontrado en 2011 para los medicamentos hu&#233;rfanos comercializados en Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para Espa&#241;a en concreto&#44; el tiempo medio transcurrido entre la asignaci&#243;n del CN y la comercializaci&#243;n efectiva&#44; para toda la muestra&#44; es claramente mayor que la mediana&#46; La mediana es m&#225;s representativa que la media aritm&#233;tica cuando la poblaci&#243;n es bastante heterog&#233;nea o el conjunto de n&#250;meros tiene valores at&#237;picos&#46; La mediana se comporta de forma m&#225;s consistente cuando se incluyen o excluyen los valores extremos&#44; por lo que creemos que el valor de la mediana es el que deber&#237;a analizarse como reflejo de la situaci&#243;n real del acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos en Espa&#241;a y su evoluci&#243;n&#46; As&#237;&#44; como resultado ilustrativo&#44; si excluimos los medicamentos hu&#233;rfanos con periodos de m&#225;s de 2 a&#241;os&#44; la media desciende a 11&#44;7 meses &#40;para 39 medicamentos hu&#233;rfanos&#59; mediana &#61; 11&#44;1&#41;&#44; y si excluimos los de m&#225;s de 3 a&#241;os &#40;n &#61; 44&#41; es de 13&#44;8 meses &#40;mediana &#61; 12&#44;0&#41;&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los casos extremos observados en algunos de los tiempos transcurridos hasta la comercializaci&#243;n son independientes del propio proceso de financiaci&#243;n y podr&#237;an deberse a varias causas&#46; M&#225;s adelante comentamos la complejidad de los factores que determinan el acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos en Espa&#241;a&#44; pero los resultados podr&#237;an interpretarse como que un retraso de 2 a&#241;os es el m&#225;ximo aceptable en circunstancias normales&#44; y que todos los medicamentos hu&#233;rfanos que se retrasan m&#225;s de 2 a&#241;os lo hacen debido a problemas en la negociaci&#243;n del precio o la financiaci&#243;n&#44; decisiones estrat&#233;gicas de los desarrolladores u otros factores&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio ha analizado la situaci&#243;n de los 57 medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA entre 2012 y 2016 en Espa&#241;a&#59; de ellos&#44; 40 ten&#237;an CN y 17 estaban financiados en Espa&#241;a &#40;el 30&#37; de todos los autorizados y el 43&#37; de aquellos con CN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Este estudio estima unos tiempos similares a los encontrados por nosotros en un periodo similar&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio analiza y compara la disponibilidad y el acceso a medicamentos hu&#233;rfanos en el Reino Unido&#44; Francia&#44; Alemania&#44; Italia y Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sus autores consideran todos los medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA&#44; independientemente de su designaci&#243;n&#44; a fecha 31 de mayo de 2016 &#40;143 medicamentos&#47;indicaciones&#41;&#46; Un medicamento hu&#233;rfano se define como &#171;disponible&#187; si puede prescribirse&#44; y se tiene &#171;acceso&#187; si est&#225; financiado &#40;al menos parcialmente&#41; por el sistema p&#250;blico&#46; El 52&#37; &#40;75&#41; estaban comercializados y financiados en Espa&#241;a&#44; cifras parecidas a las nuestras&#46; En comparaci&#243;n con otros pa&#237;ses&#44; seg&#250;n un estudio similar m&#225;s antiguo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; Espa&#241;a ya no estar&#237;a a la cola en t&#233;rminos de proporci&#243;n de medicamentos hu&#233;rfanos que son financiados respecto a todos los autorizados&#44; en parte porque la proporci&#243;n financiada en otros pa&#237;ses tambi&#233;n ha ido disminuyendo&#46; Sin embargo&#44; el acceso sigue siendo menor que en Alemania&#44; Francia e Italia&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> se compar&#243; el acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos &#40;y no hu&#233;rfanos&#41; en 22 pa&#237;ses europeos &#40;incluyendo Espa&#241;a&#41; entre 2005 y 2014&#44; y sus resultados son parecidos a los nuestros&#46; Adem&#225;s&#44; muestra que Espa&#241;a no est&#225; entre los pa&#237;ses con mayor acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos&#44; que son Alemania&#44; Francia&#44; los pa&#237;ses escandinavos&#44; el Reino Unido y Suiza&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tiempos transcurridos entre la autorizaci&#243;n por parte de la EMA y su financiaci&#243;n tambi&#233;n han sido analizados en otros estudios&#44; aunque no diferencian entre las dos etapas que nosotros distinguimos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Para Espa&#241;a&#44; este tiempo&#44; de media&#44; es de 23&#44;0 meses&#59; para los siete pa&#237;ses incluidos en el estudio&#44; fue de 20 meses&#46; Los tiempos m&#225;s cortos son para Alemania &#40;disponibilidad inmediata&#41;&#44; Italia y Francia &#40;18&#44;6 y 19&#44;5 meses&#44; respectivamente&#41;&#44; y los m&#225;s largos son para Inglaterra y Gales &#40;27&#44;6 y 29&#44;3 meses&#44; respectivamente&#41;&#46; Los tiempos en Escocia &#40;22&#44;6 meses&#41; son parecidos a los de Espa&#241;a&#46; Este estudio&#44; sin embargo&#44; no reporta informaci&#243;n de variabilidad&#44; por lo que solo podemos comparar nuestros resultados con la media reportada&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde nuestra perspectiva&#44; la autorizaci&#243;n de comercializaci&#243;n centralizada para los medicamentos hu&#233;rfanos &#40;y no hu&#233;rfanos&#41; por la EMA tiene como objetivo asegurar una uniformidad en Europa&#46; Sin embargo&#44; los procesos de financiaci&#243;n y precios para todos los medicamentos son competencia nacional&#44; por lo que esta uniformidad no se ve reflejada en el acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;20</span></a>&#46; Incluso se ha argumentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> que las pol&#237;ticas actuales dirigidas a los medicamentos hu&#233;rfanos son insatisfactorias&#44; ya que&#44; entre otras cosas&#44; se est&#225; restringiendo el acceso a ellos&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis detallado de los factores que determinan el acceso efectivo a los medicamentos hu&#233;rfanos queda fuera del alcance de este art&#237;culo&#59; sin embargo&#44; ofrecemos una visi&#243;n de alto nivel sobre estos factores&#44; para poder ofrecer as&#237; algunas recomendaciones&#46; Existen diversos estudios que analizan estas razones&#44; que podemos agrupar en tres&#58; el alto coste del tratamiento anual o del precio de los medicamentos hu&#233;rfanos por paciente y el impacto presupuestario esperado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;19&#44;20&#44;22&#8211;24</span></a>&#44; los sistemas de financiaci&#243;n&#44; precios y evaluaci&#243;n &#40;econ&#243;mica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;19&#44;25&#8211;30</span></a>&#44; y los nuevos modelos de pago o esquemas alternativos de financiaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;31&#8211;33</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la primera cuesti&#243;n&#44; se ha comparado el coste del tratamiento anual con medicamentos hu&#233;rfanos por paciente&#44; y su precio&#44; entre diferentes pa&#237;ses europeos&#44; y se ha observado que los precios pueden diferir mucho entre medicamentos&#44; aunque de media las diferencias son peque&#241;as&#44; por lo que es dif&#237;cil predecir en qu&#233; pa&#237;s los precios ser&#225;n mayores o menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En t&#233;rminos de impacto presupuestario&#44; se han encontrado diferencias entre las estimaciones no solo entre pa&#237;ses&#44; sino tambi&#233;n dentro de un mismo pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los medicamentos hu&#233;rfanos representar&#237;an un 2&#44;7&#37; del gasto farmac&#233;utico total &#40;de media&#41;&#44; con un rango entre el 0&#44;7&#37; y el 7&#44;8&#37;&#46; Adem&#225;s&#44; dos estudios estiman que&#44; para 2020&#44; el gasto en medicamentos hu&#233;rfanos llegar&#225; a un m&#225;ximo del 4-5&#37; del gasto farmac&#233;utico total&#44; y que despu&#233;s su crecimiento no ser&#225; mayor que el del gasto farmac&#233;utico total<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Una de las razones de este efecto se debe a la expiraci&#243;n de la exclusividad de mercado para muchos medicamentos hu&#233;rfanos&#44; pues se asume que&#44; una vez expirada la propiedad intelectual&#44; habr&#225; una reducci&#243;n de precios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la segunda cuesti&#243;n&#44; las diversas pol&#237;ticas de precio&#44; reembolso y evaluaci&#243;n tendr&#225;n un impacto sobre el acceso a estos medicamentos&#46; En cuanto a la regulaci&#243;n de precios&#44; el sistema de precios de referencia internacionales puede hacer que los laboratorios elijan estrat&#233;gicamente la secuencia de acceso a los diferentes pa&#237;ses que maximice sus intereses comerciales&#44; lo que provocar&#237;a mayores retrasos en el acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos en aquellos pa&#237;ses donde la financiaci&#243;n es concedida con mayor retardo o pueden influenciar los precios negociados en el resto de forma negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre modelos de evaluaci&#243;n&#44; seg&#250;n las recomendaciones de cuatro agencias de evaluaci&#243;n &#40;Espa&#241;a no incluida&#41; para 10 medicamentos hu&#233;rfanos&#44; se argumenta que las razones que pueden explicar las diferentes decisiones sobre financiaci&#243;n &#40;con su consiguiente impacto negativo en el acceso si no se financian&#41; para un mismo medicamento incluyen heterogeneidad en la evidencia evaluada&#44; en la interpretaci&#243;n de la misma evidencia y en las diferentes maneras de tratar la misma incertidumbre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Podr&#237;a argumentarse que&#44; desde el punto de vista de la evaluaci&#243;n econ&#243;mica&#44; existen dos l&#237;neas de pensamiento&#46; Por una parte&#44; hay estudios que concluyen que los medicamentos hu&#233;rfanos &#40;y sobre todo los ultrahu&#233;rfanos&#41; nunca podr&#237;an ser considerados coste-efectivos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; el National Insitute for Health and Care Excellence &#91;NICE&#93; en Inglaterra permite un umbral de coste-efectividad m&#225;s alto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; aunque esto se aplicar&#237;a solo a los medicamentos ultrahu&#233;rfanos&#44; las llamadas <span class="elsevierStyleItalic">highly specialised technologies</span>&#41; y que existen grandes desaf&#237;os para utilizar el criterio de coste-efectividad y por lo tanto para el desarrollo de nuevos mecanismos de financiaci&#243;n para medicamentos hu&#233;rfanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;27&#44;28</span></a>&#46; Parte de estos desaf&#237;os vienen dados por las escasas evidencias sobre su eficacia y efectividad&#44; que suelen asociarse a una elevada incertidumbre y el desconocimiento de sus resultados&#44; en especial a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;25</span></a>&#46; Por otra parte&#44; algunos autores argumentan que los medicamentos hu&#233;rfanos no deber&#237;an tratarse de distinta forma&#44; y que pueden &#40;o deben&#41; ser coste-efectivos con la metodolog&#237;a tradicional de evaluaci&#243;n econ&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;33</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos modelos de evaluaci&#243;n permiten la inclusi&#243;n de otros criterios adicionales a la efectividad y el coste-efectividad para determinar la financiaci&#243;n o reembolso de los medicamentos hu&#233;rfanos&#59; son los denominados criterios human&#237;sticos&#44; que incluyen justicia&#44; equidad en el acceso&#44; regla de rescate y rareza<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;20</span></a>&#46; Su uso en la toma de decisiones podr&#237;a facilitar el acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos&#44; ya que podr&#237;an verse favorecidos usando estas variables en la evaluaci&#243;n&#46; En el Reino Unido&#44; por ejemplo&#44; el NICE utiliza juicios sociales de valor <span class="elsevierStyleItalic">&#40;social value judgements&#41;</span> para tomar decisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Bas&#225;ndose en el an&#225;lisis de los criterios utilizados en varios pa&#237;ses&#44; se argumenta que en la mayor parte de los pa&#237;ses desarrollados &#40;incluido Espa&#241;a&#41; la financiaci&#243;n y el reembolso p&#250;blico de los medicamentos hu&#233;rfanos se realiza con los mismos criterios que para el resto de los medicamentos&#44; al menos formalmente&#44; aunque en la pr&#225;ctica se les pueden aplicar ciertas excepciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En Espa&#241;a en concreto&#44; las decisiones &#40;centrales y auton&#243;micas&#41; de precio&#44; financiaci&#243;n y acceso se toman bas&#225;ndose en m&#225;s de un criterio&#59; el problema&#44; desde nuestra perspectiva&#44; es que no hemos podido obtener informaci&#243;n sobre los criterios que se utilizan en la pr&#225;ctica&#46; Adem&#225;s&#44; mientras que la eficiencia&#47;evaluaci&#243;n econ&#243;mica deber&#237;a ser uno de los criterios&#44; y su uso en Espa&#241;a est&#225; regulado en la Ley de Garant&#237;as y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios&#44; su uso &#171;efectivo&#187; es desconocido&#46; Como se ha argumentado&#44; en el caso de Espa&#241;a&#44; la ausencia de unas directrices metodol&#243;gicas &#250;nicas y oficiales&#44; as&#237; como la inexistencia de un umbral expl&#237;cito&#44; hacen dif&#237;cil definir cu&#225;ndo es o no eficiente una intervenci&#243;n sanitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; y es necesario aumentar la transparencia del sistema de fijaci&#243;n de precios y reembolso&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se ha planteado financiar medicamentos hu&#233;rfanos con distintos esquemas de financiaci&#243;n que faciliten el acceso de los pacientes al tratamiento&#44; manejen la falta de evidencia cient&#237;fica sobre el f&#225;rmaco y contengan su impacto presupuestario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;32&#44;33</span></a>&#46; Uno de estos esquemas son los acuerdos de riesgo compartido&#44; en los que se permite al financiador p&#250;blico compartir con la industria farmac&#233;utica los riesgos asociados a los resultados &#40;en salud o en gasto&#41; del medicamento&#44; y as&#237; recoger informaci&#243;n sobre su efectividad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; El concepto de &#171;pago por resultados&#187; se extiende a los medicamentos no hu&#233;rfanos&#44; ya que uno de los criterios principales para determinar su uso es la existencia de incertidumbre sobre el efecto o el coste&#47;impacto presupuestario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Esta incertidumbre suele ser m&#225;s importante&#44; si cabe&#44; para los medicamentos hu&#233;rfanos&#44; y por ello el uso de estas formas de pago podr&#237;a ser eficiente para determinar su financiaci&#243;n &#40;sin olvidar que hay obst&#225;culos en su dise&#241;o&#44; implantaci&#243;n y seguimiento que deben gestionarse rigurosamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la experiencia en Italia&#44; uno de los pa&#237;ses referentes en el uso de este tipo de esquemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; muestra que puede ser una f&#243;rmula para disminuir la incertidumbre sobre su coste&#47;efectividad&#44; as&#237; como un modo de contener el gasto en los medicamentos financiados con estos mecanismos y asegurar que los precios reflejan su valor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como limitaci&#243;n de este estudio es importante recalcar que puede existir un sesgo en el an&#225;lisis debido a la falta de informaci&#243;n de las fechas en Bot PLUS&#46; Nuestra experiencia con esta base de datos indica que puede darse el caso de que las fechas sobre comercializaci&#243;n&#44; autorizaci&#243;n y notificaci&#243;n de precios&#44; entre otras&#44; sean err&#243;neas o no est&#233;n incluidas&#44; lo que podr&#237;a alterar el an&#225;lisis&#46; El proceso de recolecci&#243;n e informaci&#243;n y transparencia de estas fechas es muy importante&#44; por lo que se estima que una mejora en la transparencia y la accesibilidad de esta informaci&#243;n &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en la p&#225;gina web del Ministerio de Sanidad y la AEMPS&#41; contribuir&#237;a a mejorar los futuros an&#225;lisis y sus conclusiones&#44; aplicables para el dise&#241;o de futuras pol&#237;ticas&#46; Otra limitaci&#243;n&#44; como ya se ha comentado&#44; es el tama&#241;o de la muestra&#44; por lo que se recomienda realizar m&#225;s estudios y no solo para Espa&#241;a&#44; sino de &#225;mbito europeo&#44; lo que dar&#237;a la posibilidad de hacer un an&#225;lisis estad&#237;stico m&#225;s detallado y robusto&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusi&#243;n&#44; muchos y complejos factores determinan el acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos en los pa&#237;ses europeos&#46; Mientras la autorizaci&#243;n centralizada de comercializaci&#243;n en Europa puede considerarse un &#233;xito&#44; el acceso de los pacientes es m&#225;s limitado&#44; dadas las complejidades de evaluaci&#243;n de la evidencia disponible en los procesos de financiaci&#243;n y precio para los medicamentos hu&#233;rfanos&#46; Asimismo&#44; se ha recomendado una mayor coordinaci&#243;n en la evaluaci&#243;n de medicamentos hu&#233;rfanos en toda Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En Espa&#241;a&#44; alrededor del 50&#37; de los medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA est&#225;n comercializados &#40;y financiados&#41;&#44; pero parece que la distancia entre las autorizaciones y las comercializaciones est&#225; aumentando&#46; Adem&#225;s&#44; el n&#250;mero de medicamentos hu&#233;rfanos comercializados y financiados en Espa&#241;a es inferior al de otros pa&#237;ses europeos &#40;Alemania&#44; Francia e Italia&#41;&#46; Los tiempos &#40;mediana&#41; entre la asignaci&#243;n del CN y la comercializaci&#243;n en Espa&#241;a est&#225;n alrededor de 13 meses&#44; aunque el incremento en los &#250;ltimos a&#241;os no es estad&#237;sticamente significativo&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la complejidad de los medicamentos hu&#233;rfanos&#44; es necesario implementar nuevas pol&#237;ticas que tengan como objetivos reducir las desigualdades al acceso y permitir la sostenibilidad del sistema sanitario&#46; Estas pol&#237;ticas estar&#237;an representadas en la posibilidad de un proceso acelerado en la decisi&#243;n de financiaci&#243;n y precio&#44; y el pago por resultados cuando la incertidumbre es alta&#46; Creemos que son necesarias pol&#237;ticas que reduzcan las desigualdades en el acceso&#44; convergiendo a mayores n&#250;meros de medicamentos hu&#233;rfanos comercializados&#44; que ayuden a obtener tiempos de comercializaci&#243;n m&#225;s homog&#233;neos entre pa&#237;ses europeos &#40;con las medianas del pa&#237;s que las tenga m&#225;s bajas&#41;&#44; que ayuden a la sostenibilidad de los sistemas sanitarios al relacionar precios &#40;y gasto&#41; con resultados&#44; as&#237; como que sigan incentivando la investigaci&#243;n y el desarrollo en enfermedades raras&#46; Y todo esto deber&#237;a establecerse en un marco transparente en el que la informaci&#243;n est&#233; disponible para poder evaluar el acceso a los medicamentos hu&#233;rfanos en Espa&#241;a &#40;por desgracia&#44; en la actualidad no toda esta informaci&#243;n est&#225; disponible p&#250;blicamente&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Editor responsable del art&#237;culo</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">David Epstein&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Declaraci&#243;n de transparencia</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor principal &#40;garante responsable del manuscrito&#41; afirma que este manuscrito es un reporte honesto&#44; preciso y transparente del estudio que se remite a <span class="elsevierStyleSmallCaps">Gaceta Sanitaria&#44;</span> que no se han omitido aspectos importantes del estudio&#44; y que las discrepancias del estudio seg&#250;n lo previsto &#40;y&#44; si son relevantes&#44; registradas&#41; se han explicado&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Contribuciones de autor&#237;a</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; Iniesta y J&#46; Mestre-Ferr&#225;ndiz concibieron y dise&#241;aron el trabajo&#44; y realizaron la recogida de datos&#44; su an&#225;lisis e interpretaci&#243;n&#46; Todas las personas firmantes participaron en la escritura del art&#237;culo o en su revisi&#243;n cr&#237;tica con importantes contribuciones intelectuales&#44; y aprobaron la versi&#243;n final para su publicaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido financiado por la Asociaci&#243;n Espa&#241;ola de Laboratorios de Medicamentos Hu&#233;rfanos y Ultrahu&#233;rfanos &#40;AELMHU&#41;&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflictos de intereses</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; Iniesta es Directora Ejecutiva de AELMHU&#46; Todas las dem&#225;s personas firmantes no declaran ning&#250;n conflicto de intereses relevante&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medicamentos hu&#233;rfanos autorizados por la EMA&#44; con designaci&#243;n vigente&#44; con CN y comercializados en Espa&#241;a &#40;con fecha Bot PLUS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo transcurrido entre CN &#40;AEMPS&#41; y Bot PLUS&#44; promedio &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo transcurrido entre CN &#40;AEMPS&#41; y Bot PLUS&#44; mediana &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Deviaci&#243;n est&#225;ndar&#40;m&#237;nimo-m&#225;ximo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;0 &#40;2&#44;1-91&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Comercializados en 2014-2017 &#40;n &#61; 29&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 02139111
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gaceta.2019.02.008

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	11	5	16
2024 Octubre	113	62	175
2024 Septiembre	95	30	125
2024 Agosto	107	38	145
2024 Julio	88	31	119
2024 Junio	80	77	157
2024 Mayo	122	70	192
2024 Abril	97	35	132
2024 Marzo	102	41	143
2024 Febrero	77	46	123
2024 Enero	80	28	108
2023 Diciembre	83	30	113
2023 Noviembre	91	25	116
2023 Octubre	84	45	129
2023 Septiembre	79	24	103
2023 Agosto	55	11	66
2023 Julio	88	19	107
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2023 Abril	79	29	108
2023 Marzo	95	42	137
2023 Febrero	103	29	132
2023 Enero	98	37	135
2022 Diciembre	142	44	186
2022 Noviembre	127	74	201
2022 Octubre	158	84	242
2022 Septiembre	87	62	149
2022 Agosto	110	79	189
2022 Julio	133	86	219
2022 Junio	129	69	198
2022 Mayo	149	66	215
2022 Abril	181	58	239
2022 Marzo	234	66	300
2022 Febrero	207	69	276
2022 Enero	167	62	229
2021 Diciembre	125	62	187
2021 Noviembre	134	98	232
2021 Octubre	137	122	259
2021 Septiembre	122	76	198
2021 Agosto	122	68	190
2021 Julio	145	54	199
2021 Junio	143	51	194
2021 Mayo	156	94	250
2021 Abril	385	283	668
2021 Marzo	187	82	269
2021 Febrero	146	38	184
2021 Enero	196	71	267
2020 Diciembre	181	60	241
2020 Noviembre	179	47	226
2020 Octubre	156	55	211
2020 Septiembre	162	93	255
2020 Agosto	166	58	224
2020 Julio	164	62	226
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2020 Mayo	410	78	488
2020 Abril	262	101	363
2020 Marzo	413	137	550
2020 Febrero	310	92	402
2020 Enero	200	54	254
2019 Diciembre	207	53	260
2019 Noviembre	212	40	252
2019 Octubre	269	77	346
2019 Septiembre	228	43	271
2019 Agosto	140	35	175
2019 Julio	198	70	268
2019 Junio	284	67	351
2019 Mayo	221	113	334
2019 Abril	361	750	1111

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