Entre los cánceres, el de pulmón ocupa el tercer lugar en cuanto a incidencia global (el primero en los hombres y el cuarto en las mujeres), pero es el más letal con diferencia1. Uno de los problemas más graves es que el cáncer de pulmón se diagnostica en estadios avanzados en la gran mayoría de los pacientes (más del 80%), con supervivencias a 5 años menores del 20%, cifras que no han cambiado significativamente en las últimas décadas2. Tras estudios previos de cribado con radiografía de tórax cuyos resultados no fueron favorables3, en 1999 se publicó un importante estudio del grupo ELCAP (Early Lung Cancer Action Program) de cribado en personas de alto riesgo mediante tomografía computarizada de baja dosis de radiación (TBDR), en el cual se vio que era posible diagnosticar la mayoría de los cánceres de pulmón en fases precoces (estadio I)4.

El estudio ELCAP halló que, sometiendo a mil fumadores de al menos 65 años de edad a una TBDR se detectan un 81% de los cánceres de pulmón en estadio IA4. Ante estos resultados se ideó el consorcio multicéntrico International Early Lung Cancer Action Program (IELCAP), que reclutó a más de 31.000 individuos de alto riesgo. En cerca de 60.000 episodios de cribado se diagnosticaron 484 casos de cáncer de pulmón, de los cuales 412 (85%) se encontraban en estadio I, con una supervivencia a 10 años del 80% (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 74-85)5.

El National Cancer Institute de los Estados Unidos financió el National Lung Screening Trial (NLST), que incluyó 53.000 personas que fueron asignadas aleatoriamente a cribado con TBDR o con radiografía de tórax, ambos con tres rondas de cribado (una basal y dos anuales) y seguimiento posterior. El estudio fue diseñado para detectar una reducción de la mortalidad del 20% en el grupo de cribado con TBDR, y tuvo que ser detenido prematuramente, en 2010, al comprobar en un análisis intermedio que se había alcanzado dicho objetivo6. Como consecuencia, la United States Preventive Services Task Force (USPSTF) y numerosas sociedades científicas recomiendan el cribado del cáncer de pulmón con TBDR en los Estados Unidos7.

En cualquier programa de cribado se corre el riesgo de detectar tumores que, de no ser diagnosticados, no causarían la muerte del individuo, fenómeno conocido como sobrediagnóstico. Algunos autores han atribuido al sobrediagnóstico el aumento de la supervivencia en el estudio IELCAP. En el estudio NLST se ha calculado que un 11% a 18% de los tumores diagnosticados en el grupo de cribado mediante TBDR fueron sobrediagnosticados8. No obstante, a pesar de ello se produjo una reducción de la mortalidad por cáncer de pulmón. En el estudio IELCAP se observó que más del 90% de los tumores diagnosticados en estadios precoces mediante cribado mostraban signos de invasión vascular, bronquial y pleural de la membrana basal, signos característicos del cáncer de pulmón diagnosticado convencionalmente5.

La tasa de falsos positivos depende en gran medida de cómo se define un positivo. En el estudio NLST se consideró positivo cualquier TBDR que tuviera al menos un nódulo no calcificado de 4mm o más. Así, el 21% de las TBDR de la primera ronda del NLST fueron consideradas positivas6. En la segunda ronda se consideraron positivos todos los casos que fueron positivos en la primera ronda más aquellos que presentaran un nuevo nódulo de al menos 4mm. En la tercera ronda, los radiólogos que interpretaban las pruebas tenían la libertad de ignorar los nódulos detectados en las primeras dos rondas, aunque esto no era una exigencia del protocolo. De esta forma, cerca de la mitad de los participantes en el grupo de cribado con TCBD tuvieron al menos un resultado positivo en las tres rondas. De ellos, el 96% fueron considerados falsos positivos. Sin embargo, raramente hubo complicaciones derivadas de las pruebas diagnósticas debido a que la mayor parte de los nódulos se siguieron con control radiológico. Menos de un 1% de las pruebas diagnósticas se asociaron a una complicación, y la mortalidad por pruebas invasivas fue excepcional6.

El consorcio IELCAP y el estudio NELSON europeo hallaron tasas de falsos positivos significativamente menores debido a que sus definiciones de positividad eran diferentes5,9. En el NELSON se requieren pruebas diagnósticas adicionales para nódulos ≥500 mm3 de volumen (equivalente a un diámetro de 9,8mm). Esto contrasta con el umbral de diámetro de 4mm del NLST. También se recomienda una biopsia de los nódulos más pequeños que, por análisis volumétrico en una TBDR de control, presenten crecimiento. Siguiendo estas pautas, tan sólo el 1% del total de los cribados se consideraron falsos positivos. En el IELCAP, el tamaño del nódulo para realizar pruebas diagnósticas adicionales en la ronda basal de cribado se estableció entre 5 y 8mm, dependiendo de la consistencia del nódulo (sólido frente a no sólido)5. El crecimiento del nódulo también indicaba la necesidad de una biopsia. En un análisis posterior y retrospectivo del IELCAP se observó que aumentando el umbral del diámetro de un nódulo para ser considerado positivo a 6mm puede reducirse la tasa de falsos positivos de manera significativa, sin disminuir la tasa de diagnóstico de verdaderos positivos10. Además, en el estudio IELCAP se demostró que cuando se sigue el protocolo de evaluación de nódulos de manera rigurosa, más del 90% de las biopsias recomendadas resultan ser cáncer, lo cual sugiere que la alta tasa de falsos positivos de la TBDR no resulta en una alta tasa de pruebas diagnósticas innecesarias5.

Un estudio ha estimado que el uso de tomografía computarizada en los Estados Unidos ha resultado en 4100 cánceres de tórax más de lo esperado11, pero no es posible hacer una extrapolación de estas estimaciones al cribado del cáncer de pulmón debido a las diferencias tan marcadas en las dosis de radiación. La dosis de una tomografía convencional puede alcanzar 24 mSv, con una mediana de 8 mSv, mientras que una TCBD requiere, en la actualidad, menos de 1 mSv.

Otro estudio ha estimado la dosis acumulada de radiación de una persona que participe en un programa de cribado durante 20-30 años, y concluye que las dosis acumuladas son de 200 a 400 mSv, mayores que las que recibieron los supervivientes de las bombas atómicas de Japón12. Sin embargo, este estudio parte de unos presupuestos que en la actualidad son incorrectos y que sobreestiman las dosis de radiación. Por ejemplo, se asume que el 50% de los participantes en un programa de cribado de cáncer de pulmón tendrán una TBDR positiva cada 2 años. Los datos de los estudios de cribado con mayor tamaño muestral indican que en la ronda de cribado basal aproximadamente un 20% de los individuos tienen nódulos, y que en rondas sucesivas esta proporción disminuye de manera considerable5,6. También se asume que cada TBDR positiva requiere al menos tres controles evolutivos a lo largo de 2 años mediante tomografía con dosis de radiación convencional. En cambio, en los protocolos de cribado ampliamente aceptados se recomiendan controles evolutivos con TBDR. La diferencia de radiación entre una tomografía convencional (8 mSv) y una TBDR (≤1 mSv) es muy significativa. Otro presupuesto que en la actualidad es obsoleto es que se asigna un valor de 2 mSv a la dosis de una TBDR. El estudio NLST se inició hace más de 15 años, cuando las dosis de radiación de una TBDR sí eran de 2 mSv, pero hoy son mucho menores, de aproximadamente 1 mSv. Es decir, en realidad, la dosis acumulada a lo largo de 30 años de cribado es menor de 30 mSv, muy inferior a los más de 400 mSv que estima este trabajo12.

Tras un análisis de los datos del estudio NLST se ha estimado que, en los Estados Unidos, el coste incremental del cribado del cáncer de pulmón con TBDR es de $81.000 por año ajustado por calidad de vida (QALY, quality-adjusted life-years) ganado, inferior a los $100.000 que los seguros sanitarios consideran como umbral para implementar cualquier sistema de cribado13. Esta es una de las razones principales, además de la reducción de la mortalidad por cáncer de pulmón ya mencionada, por la cual el USPSTF estadounidense recomienda la implementación de programas de cribado poblacional del cáncer de pulmón. Como era de esperar, en Europa, donde los costes sanitarios son muy inferiores, la relación coste-efectividad parece ser superior. En el UK Lung Cancer Screening, un estudio inglés, se ha estimado que el coste de un QALY es de £8466 (IC95%: 5542-12.569)14.

Una adecuada selección de la población de riesgo para realizar el cribado resulta en una mejor relación coste-efectividad. La presencia de enfisema en una TBDR se asocia muy significativamente con riesgo de cáncer de pulmón15,16. Al combinar la presencia de enfisema con los criterios de inclusión en los programas de cribado actualmente recomendados (edad de 54-80 años, 30 paquetes-año de tabaquismo y, para ex fumadores, haber dejado de fumar menos de 15 años antes del inicio del cribado) se incrementa la efectividad del cribado, se detecta un mayor número de casos de cáncer de pulmón y disminuyen los cribados necesarios para diagnosticar un cáncer17. El registro de todos los datos de programas de cribado que se pongan en marcha en el futuro permitirá el desarrollo de índices de riesgo que mejoren aún más la selección de las personas en riesgo18.

El cribado del cáncer de pulmón mediante TBDR es claramente efectivo para la detección de cánceres en estadios precoces y la reducción de la mortalidad por esta enfermedad. Previamente no se había conseguido, con ningún tratamiento o intervención, un impacto tan grande en la mortalidad del cáncer de pulmón como el que se consigue con el cribado. Esto supone, sin duda, un cambio en el paradigma del manejo del cáncer de pulmón. La investigación futura deberá centrarse en mejorar la selección de las poblaciones de riesgo y en refinar los protocolos que eviten los riesgos inherentes a los falsos positivos y a la radiación. Además, cualquier programa de detección precoz de cáncer de pulmón debe incorporar programas de deshabituación tabáquica.

C. Álvarez-Dardet.

J.J. Zulueta ha recibido financiación del ISCIII (Ministerio de Economía y Competitividad, Gobierno de España) a través de becas (PI04/2404, PI07/0792, PI10/01652, PI11/01626, PI15/02157), y de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RD12/0036/0062).

J.J. Zulueta concibió y diseño el trabajo. J.J. Zulueta y J. Bertó escribieron el texto, aprobaron la versión final y se hacen responsables y garantes del mismo.

J.J. Zulueta es miembro no remunerado del Medical Advisory Board y accionista minoritario de la empresa VisionGate, Inc.