Respuestas rápidas

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A: En la pleiotropía vertical, la variante genética “A” se asocia con un factor de riesgo (1), la variante genética “A” junto con el factor de riesgo (1) se asocian a otro factor de riesgo (2), y en conjunto llevan al desenlace “Y”. B: En la pleiotropía funcional, la variante genética “A” se asocia con dos factores de riesgo (1 y 2) simultáneamente, y en conjunto la variante genética “A”, el factor de riesgo (1) y el factor de riesgo (2) llevan al desenlace “Y”." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEs conocido que un ensayo clínico aleatorizado puede proveer evidencia rigurosa de causalidad debido a su aleatorización y ocultamiento de la asignación; sin embargo, para muchos tipos de exposición es muy costoso, poco práctico o no ético. Cuando un ensayo clínico aleatorizado no es plausible, la aleatorización mendeliana puede ser una alternativa para controlar por confusores en los estudios observacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">1</a>; por ello, el objetivo de esta nota metodológica es discutir la fundamentación, los supuestos, los alcances y las limitaciones relacionadas con este abordaje metodológico.Fundamentos y supuestos de la aleatorización mendelianaLa aleatorización mendeliana se basa en la segunda y tercera leyes de Mendel (segregación y asignación independiente), las cuales establecen que los dos alelos de cada gen se separan entre sí y de forma independiente durante la gametogénesis, de modo que cada padre solo puede transmitir un alelo, además de que los alelos se distribuyen independientemente en la siguiente generación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">2</a>.Las variantes genéticas pueden utilizarse como variables instrumentales (factores que están correlacionados con la exposición, pero son externos a la relación exposición-desenlace) debido a que, al ser asignadas aleatoriamente durante la gametogénesis, aseguran la dirección de causalidad, y al ser heredadas de manera independiente pueden simular la asignación aleatoria realizada en los ensayos clínicos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">3</a>.La aleatorización mendeliana puede permite evaluar las asociaciones causales a partir de análisis monogénicos y poligénicos; en los primeros, es posible evaluar la naturaleza causal de los factores de riesgo utilizando variantes de una sola región genética, mientras que en los segundos se incluyen variantes genéticas de múltiples regiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">1</a>.Una vez comprobado qué variante genética puede utilizarse como variable instrumental genética, la población a estudiar se divide en subgrupos según la presencia o la ausencia de la variante genética de riesgo o de protección. Estos subgrupos definidos genéticamente pueden considerarse como análogos a las ramas de un ensayo clínico aleatorizado: los individuos con genotipos de riesgo/protección son análogos a los incluidos en un grupo de intervención, y los individuos sin este genotipo son análogos a los de un grupo de control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">4,5</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Bases de datos y análisisLa publicación de bases de datos de libre acceso por parte de los grandes grupos de investigación, como la Genome Aggregation Database (gnomAD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">6</a>, y el desarrollo de paquetes específicos de análisis de aleatorización mendeliana (<a href="http://www.mrbase.org/">http://www.mrbase.org</a>) han facilitado la implementación de estos estudios.Los tres supuestos sobre la variable instrumental genética que se utilizará para obtener una estimación no sesgada del efecto causal son: 1) debe ser reproducible y estar fuertemente asociada con la exposición, 2) debe ser independiente de los factores de confusión que sesgan la asociación exposición-desenlace, y 3) solo debe asociarse con el desenlace a través de la exposición estudiada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">3,4</a>.Para probar el primer supuesto debe existir evidencia científica previa que haya reportado la asociación en estudio; para el segundo, es necesario analizar las asociaciones entre la variable instrumental genética y los factores de confusión observados cuando estén disponibles; y para el tercero, debe evaluarse la probabilidad de que la variante afecte el desenlace de otra manera que no sea a través de la exposición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">4</a>.Amenazas y limitacionesExisten amenazas específicas que pueden conducir a la violación de los tres supuestos básicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">4</a>; sin embargo, cada amenaza debe considerarse en el contexto del campo de investigación específico para encontrar el método más adecuado que debe aplicarse.Variable instrumental genética débilSe considera como una «variable instrumental genética débil»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">4</a> si en la regresión de la exposición en la variable genética se identifica un valor del estadístico F<10. Una asociación débil entre la variable instrumental genética y la exposición puede ser engañosa, por lo que la solución propuesta para este escenario es utilizar múltiples variables instrumentales genéticas o diseñar un instrumento de puntuación combinando múltiples variables instrumentales genéticas, como el puntaje alélico o puntaje de riesgo genético (ponderado o no ponderado)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">3,4</a>.Estratificación de la poblaciónLa estratificación de la población puede resultar en confusión de la asociación en virtud de diferencias étnicas, pues la frecuencia con que ocurren el alelo y la enfermedad, o las tasas de exposición, pueden variar entre diferentes subgrupos poblacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">4</a>. Por ejemplo, en un estudio de casi 5000 nativos americanos Pima y de la tribus Papago se encontró una fuerte asociación inversa entre el haplotipo HLA Gm Gm3 y la diabetes tipo 2 (odds ratio: 0.27); no obstante, cuando se llevaron a cabo los análisis por estratos étnicos no se encontró asociación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">7</a>. Por esta razón, es recomendable realizar análisis estratificados en poblaciones heterogéneas, incluso en poblaciones con ascendencia similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">4</a>.Desequilibrio de ligamientoEl desequilibrio de ligamiento ocurre cuando existe una asociación no aleatoria entre diferentes variantes genéticas que están ubicadas cerca en el mismo cromosoma, y que generalmente se heredan juntas. El desequilibrio de ligamiento suele afectar solo a variantes genéticas cercanas y, por lo tanto, rara vez es motivo de preocupación cuando solo se utiliza una variante genética por gen. Una solución puede ser seleccionar únicamente variantes independientes como instrumentos o ajustar las otras variantes genéticas en el análisis de aleatorización mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">4</a>.CanalizaciónEs un proceso mediante el cual la asociación genotipo-enfermedad esperada es amortiguada por variantes genéticas adaptativas. Este proceso es difícil de estudiar en la práctica por el hecho de que el organismo siempre trata de mantener la homeostasis. Se podría asumir que existen muchos genes y vías metabólicas que, a su vez, podrían estar activados en diferente magnitud, con el fin de contrarrestar los efectos negativos de la variable instrumental genética empleada en la aleatorización mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">4</a>.PleiotropíaEn la práctica, muchas variantes genéticas son pleiotrópicas, es decir, se asocian con múltiples factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">4</a>. Los posibles mecanismos por los cuales una variante genética puede estar asociada con múltiples factores de riesgo se dividen en pleiotropía vertical y pleiotropía funcional (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Estos dos casos no se excluyen mutuamente, pues es posible que los dos estén presentes en la misma variante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">8</a>. Con el fin de interpretar las estimaciones del efecto de causalidad, se asume el efecto de cada uno de los factores de riesgo como «causalmente independientes»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">8</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En la actualidad existen métodos de análisis robustos para detectar y ajustar la pleiotropía cuando se utilizan múltiples variables instrumentales genéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">9</a>. El análisis de dos muestras se ha vuelto atractivo debido a que aumenta el tamaño muestral, gana poder estadístico, estima asociaciones causales basadas en diferentes variantes genéticas y evalúa los supuestos básicos de la aleatorización mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">10</a>. Los métodos más utilizados son el MR-Egger, para el control de sesgos introducidos por las variantes genéticas, y el MR-PRESSO, que elimina las múltiples variantes genéticas del análisis cuya estimación causal específica de la variante difiere sustancialmente de las de otras variantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">9</a>.ConclusionesLa aleatorización mendeliana es un método de análisis que permite probar hipótesis de asociaciones causales en estudios observacionales mediante el uso de variantes genéticas como variables instrumentales; no obstante, para que el abordaje sea válido, las variables instrumentales genéticas deben cumplir con los supuestos básicos, además de considerar las posibles amenazas a la violación de estos.Esta nota metodológica pretende permitir al lector identificar que la aleatorización mendeliana es una alternativa metodológica viable que facilita lidiar con la confusión cuando se eligen variantes genéticas robustas como variables instrumentales.Editor responsable del artículoCarlos Álvarez Dardet.Contribuciones de autoríaTodas las personas firmantes participaron en la elaboración de la nota metodológica. M. Ancira y H. Lamadrid-Figueroa escribieron la primera versión, que fue revisada y editada por N. Smith. Todas las personas firmantes han leído y aprobado la versión final antes de ser enviada para su publicación.FinanciaciónNinguna.Conflictos de interesesNinguno." 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las cuales establecen que los dos alelos de cada gen se separan entre s&#237; y de forma independiente durante la gametog&#233;nesis&#44; de modo que cada padre solo puede transmitir un alelo&#44; adem&#225;s de que los alelos se distribuyen independientemente en la siguiente generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variantes gen&#233;ticas pueden utilizarse como variables instrumentales &#40;factores que est&#225;n correlacionados con la exposici&#243;n&#44; pero son externos a la relaci&#243;n exposici&#243;n-desenlace&#41; debido a que&#44; al ser asignadas aleatoriamente durante la gametog&#233;nesis&#44; aseguran la direcci&#243;n de causalidad&#44; y al ser heredadas de manera independiente pueden simular la asignaci&#243;n aleatoria realizada en los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aleatorizaci&#243;n mendeliana puede permite evaluar las asociaciones causales a partir de an&#225;lisis monog&#233;nicos y polig&#233;nicos&#59; en los primeros&#44; es posible evaluar la naturaleza causal de los factores de riesgo utilizando variantes de una sola regi&#243;n gen&#233;tica&#44; mientras que en los segundos se incluyen variantes gen&#233;ticas de m&#250;ltiples regiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez comprobado qu&#233; variante gen&#233;tica puede utilizarse como variable instrumental gen&#233;tica&#44; la poblaci&#243;n a estudiar se divide en subgrupos seg&#250;n la presencia o la ausencia de la variante gen&#233;tica de riesgo o de protecci&#243;n&#46; Estos subgrupos definidos gen&#233;ticamente pueden considerarse como an&#225;logos a las ramas de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#58; los individuos con genotipos de riesgo&#47;protecci&#243;n son an&#225;logos a los incluidos en un grupo de intervenci&#243;n&#44; y los individuos sin este genotipo son an&#225;logos a los de un grupo de control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Bases de datos y an&#225;lisis</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La publicaci&#243;n de bases de datos de libre acceso por parte de los grandes grupos de investigaci&#243;n&#44; como la <span class="elsevierStyleItalic">Genome Aggregation Database</span> &#40;gnomAD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; y el desarrollo de paquetes espec&#237;ficos de an&#225;lisis de aleatorizaci&#243;n mendeliana &#40;<a href="http://www.mrbase.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;mrbase&#46;org</a>&#41; han facilitado la implementaci&#243;n de estos estudios&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tres supuestos sobre la variable instrumental gen&#233;tica que se utilizar&#225; para obtener una estimaci&#243;n no sesgada del efecto causal son&#58; 1&#41; debe ser reproducible y estar fuertemente asociada con la exposici&#243;n&#44; 2&#41; debe ser independiente de los factores de confusi&#243;n que sesgan la asociaci&#243;n exposici&#243;n-desenlace&#44; y 3&#41; solo debe asociarse con el desenlace a trav&#233;s de la exposici&#243;n estudiada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para probar el primer supuesto debe existir evidencia cient&#237;fica previa que haya reportado la asociaci&#243;n en estudio&#59; para el segundo&#44; es necesario analizar las asociaciones entre la variable instrumental gen&#233;tica y los factores de confusi&#243;n observados cuando est&#233;n disponibles&#59; y para el tercero&#44; debe evaluarse la probabilidad de que la variante afecte el desenlace de otra manera que no sea a trav&#233;s de la exposici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Amenazas y limitaciones</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen amenazas espec&#237;ficas que pueden conducir a la violaci&#243;n de los tres supuestos b&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#59; sin embargo&#44; cada amenaza debe considerarse en el contexto del campo de investigaci&#243;n espec&#237;fico para encontrar el m&#233;todo m&#225;s adecuado que debe aplicarse&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Variable instrumental gen&#233;tica d&#233;bil</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera como una &#171;variable instrumental gen&#233;tica d&#233;bil&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> si en la regresi&#243;n de la exposici&#243;n en la variable gen&#233;tica se identifica un valor del estad&#237;stico F<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46; Una asociaci&#243;n d&#233;bil entre la variable instrumental gen&#233;tica y la exposici&#243;n puede ser enga&#241;osa&#44; por lo que la soluci&#243;n propuesta para este escenario es utilizar m&#250;ltiples variables instrumentales gen&#233;ticas o dise&#241;ar un instrumento de puntuaci&#243;n combinando m&#250;ltiples variables instrumentales gen&#233;ticas&#44; como el puntaje al&#233;lico o puntaje de riesgo gen&#233;tico &#40;ponderado o no ponderado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estratificaci&#243;n de la poblaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estratificaci&#243;n de la poblaci&#243;n puede resultar en confusi&#243;n de la asociaci&#243;n en virtud de diferencias &#233;tnicas&#44; pues la frecuencia con que ocurren el alelo y la enfermedad&#44; o las tasas de exposici&#243;n&#44; pueden variar entre diferentes subgrupos poblacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio de casi 5000 nativos americanos Pima y de la tribus Papago se encontr&#243; una fuerte asociaci&#243;n inversa entre el haplotipo HLA Gm Gm3 y la diabetes tipo 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio&#58;</span> 0&#46;27&#41;&#59; no obstante&#44; cuando se llevaron a cabo los an&#225;lisis por estratos &#233;tnicos no se encontr&#243; asociaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por esta raz&#243;n&#44; es recomendable realizar an&#225;lisis estratificados en poblaciones heterog&#233;neas&#44; incluso en poblaciones con ascendencia similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Desequilibrio de ligamiento</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desequilibrio de ligamiento ocurre cuando existe una asociaci&#243;n no aleatoria entre diferentes variantes gen&#233;ticas que est&#225;n ubicadas cerca en el mismo cromosoma&#44; y que generalmente se heredan juntas&#46; El desequilibrio de ligamiento suele afectar solo a variantes gen&#233;ticas cercanas y&#44; por lo tanto&#44; rara vez es motivo de preocupaci&#243;n cuando solo se utiliza una variante gen&#233;tica por gen&#46; Una soluci&#243;n puede ser seleccionar &#250;nicamente variantes independientes como instrumentos o ajustar las otras variantes gen&#233;ticas en el an&#225;lisis de aleatorizaci&#243;n mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Canalizaci&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un proceso mediante el cual la asociaci&#243;n genotipo-enfermedad esperada es amortiguada por variantes gen&#233;ticas adaptativas&#46; Este proceso es dif&#237;cil de estudiar en la pr&#225;ctica por el hecho de que el organismo siempre trata de mantener la homeostasis&#46; Se podr&#237;a asumir que existen muchos genes y v&#237;as metab&#243;licas que&#44; a su vez&#44; podr&#237;an estar activados en diferente magnitud&#44; con el fin de contrarrestar los efectos negativos de la variable instrumental gen&#233;tica empleada en la aleatorizaci&#243;n mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Pleiotrop&#237;a</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la pr&#225;ctica&#44; muchas variantes gen&#233;ticas son pleiotr&#243;picas&#44; es decir&#44; se asocian con m&#250;ltiples factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los posibles mecanismos por los cuales una variante gen&#233;tica puede estar asociada con m&#250;ltiples factores de riesgo se dividen en pleiotrop&#237;a vertical y pleiotrop&#237;a funcional &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Estos dos casos no se excluyen mutuamente&#44; pues es posible que los dos est&#233;n presentes en la misma variante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Con el fin de interpretar las estimaciones del efecto de causalidad&#44; se asume el efecto de cada uno de los factores de riesgo como &#171;causalmente independientes&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existen m&#233;todos de an&#225;lisis robustos para detectar y ajustar la pleiotrop&#237;a cuando se utilizan m&#250;ltiples variables instrumentales gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El an&#225;lisis de dos muestras se ha vuelto atractivo debido a que aumenta el tama&#241;o muestral&#44; gana poder estad&#237;stico&#44; estima asociaciones causales basadas en diferentes variantes gen&#233;ticas y eval&#250;a los supuestos b&#225;sicos de la aleatorizaci&#243;n mendeliana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Los m&#233;todos m&#225;s utilizados son el MR-Egger&#44; para el control de sesgos introducidos por las variantes gen&#233;ticas&#44; y el MR-PRESSO&#44; que elimina las m&#250;ltiples variantes gen&#233;ticas del an&#225;lisis cuya estimaci&#243;n causal espec&#237;fica de la variante difiere sustancialmente de las de otras variantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusiones</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aleatorizaci&#243;n mendeliana es un m&#233;todo de an&#225;lisis que permite probar hip&#243;tesis de asociaciones causales en estudios observacionales mediante el uso de variantes gen&#233;ticas como variables instrumentales&#59; no obstante&#44; para que el abordaje sea v&#225;lido&#44; las variables instrumentales gen&#233;ticas deben cumplir con los supuestos b&#225;sicos&#44; adem&#225;s de considerar las posibles amenazas a la violaci&#243;n de estos&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta nota metodol&#243;gica pretende permitir al lector identificar que la aleatorizaci&#243;n mendeliana es una alternativa metodol&#243;gica viable que facilita lidiar con la confusi&#243;n cuando se eligen variantes gen&#233;ticas robustas como variables instrumentales&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Editor responsable del art&#237;culo</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carlos &#193;lvarez Dardet&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Contribuciones de autor&#237;a</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las personas firmantes participaron en la elaboraci&#243;n de la nota metodol&#243;gica&#46; M&#46; Ancira y H&#46; Lamadrid-Figueroa escribieron la primera versi&#243;n&#44; que fue revisada y editada por N&#46; Smith&#46; Todas las personas firmantes han le&#237;do y aprobado la versi&#243;n final antes de ser enviada para su publicaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguna&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflictos de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno&#46;</p></span></span>"
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